《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Visuospatial memory deficit, plasma p-tau217, and Aβ42/Aβ40 ratio enhance sensitivity to identify Aβ PET positivity in individuals with SCD
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为了解决主观认知下降（SCD）早期阶段难以识别阿尔茨海默病（AD）病理的问题，本研究通过整合多维度评估，发现视觉空间记忆（BVMT-LD）和血浆p-tau217/Aβ42/Aβ40组合能高精度（AUC高达0.94）预测Aβ病理，为AD早期筛查提供了低成本、高灵敏度的方案，对实现早期干预、延缓疾病进展具有重要意义。
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为最常见的痴呆症病因，带来的社会经济和照护负担日益沉重。在中国，情况尤为严峻，据统计，有超过980万60岁及以上的成年人患有痴呆，另有3880万人受到轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）的影响。然而，AD的诊疗窗口往往过晚，在患者出现显著的认知障碍（如MCI）时才被诊断出来，此时神经元损伤和认知功能衰退已经相当严重，许多新兴疗法（如靶向淀粉样蛋白β的免疫疗法和疾病修饰疗法DMTs）的最佳干预时机可能已经错过。因此，如何在更早的阶段，甚至在临床症状出现之前就精准识别出AD的病理进程，成为了当前研究和临床实践的关键挑战。
主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）正是这样一个极早期的阶段。这个阶段的个体自我感觉认知能力持续下降，但在标准的认知测试中表现却仍在正常范围内，不足以被诊断为MCI。尽管表面上看起来“没事”，但研究发现，部分SCD个体的大脑中可能已经开始了AD的典型病理变化——淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和tau蛋白磷酸化。如果能在这个“静默期”识别出这些高危个体，将为实现真正意义上的早期干预和疾病预防提供宝贵的机会。但现实是，当前大多数筛查工具（如MoCA-B、ACE-III）是为检测MCI等临床认知障碍设计的，对SCD这种前驱阶段的细微变化不够敏感。同时，作为病理诊断“金标准”的Aβ正电子发射断层扫描（PET）成像成本高昂、可及性有限，难以用于大规模人群筛查。基于血液的生物标志物（如Aβ42/Aβ40、p-tau217）虽然前景广阔，但单一指标的诊断效能或在SCD阶段的适用性仍需探索。
为了应对这一难题，由Qinjie Li、Lin Huang、Ying Wang、Yihui Guan、Fang Xie和Qihao Guo组成的研究团队开展了一项针对性的研究，并发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上。他们的核心问题是：在SCD阶段，哪些特定的认知功能异常和血浆生物标志物能够最敏感地提示大脑中的Aβ病理沉积？如果将这些易于获取的认知评估指标与血液指标结合起来，能否建立一个高效、低成本、且适用于临床的早期筛查模型？
为了回答这个问题，研究人员利用了来自中国阿尔茨海默病临床前期研究（C-PAS）的231名参与者（74名正常对照和157名SCD个体）的队列数据。这些参与者接受了包括听觉词语学习测验（AVLT-H）和简易视觉空间记忆测验（BVMT）在内的全面的神经心理学评估、Aβ和tau蛋白PET扫描，以及血液中Aβ40、Aβ42、p-tau181、p-tau217、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平的检测。研究人员将SCD人群根据Aβ PET结果分为Aβ阳性（Aβ+）和Aβ阴性（Aβ-）两组，比较了两组在认知表现、血浆生物标志物和tau PET结果上的差异。随后，他们运用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归和逻辑回归分析，构建并比较了三种不同的预测模型：基于神经心理学的模型、基于血浆生物标志物的模型以及融合了人口学、认知和血液指标的多模态模型。最后，他们还分析了不同认知测试结果与生物标志物之间的相关性。
本研究采用的关键技术方法主要包括：1. 来自中国阿尔茨海默病临床前期研究（C-PAS）的多中心、标准化队列数据收集。2. 全面的神经心理学评估，覆盖记忆、执行、语言、视空间、注意、元认知和情绪等多个认知域。3. 18F-florbetapir PET用于体内检测Aβ沉积，并通过视觉评级和标准摄取值比（SUVR）进行量化。4. 18F-MK-6240 PET结合MRI用于评估tau蛋白沉积的分布和负荷，基于Braak分期模板计算SUVR。5. 基于Chemclin LiCA?自动化免疫分析平台的多重血浆生物标志物检测。6. 使用LASSO回归进行高维数据特征选择，并结合逻辑回归构建预测模型，通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型效能。
研究得出了一系列关键结果：
3.1. 人口学和临床特征
研究发现，在SCD人群中，与Aβ-组相比，Aβ+组表现出更差的整体认知（MoCA-B, ACE-III）、视觉空间记忆（BVMT的长期延迟回忆BVMT-LD、再认BVMT-R、学习能力BVMT-L和总分BVMT-T）、执行功能（STT-A, STT-B）和元认知（DOC-SD, SMQ）。同时，Aβ+组的tau PET SUVr（Braak I-II、III-IV、V-VI）、血浆p-tau217、p-tau181和GFAP水平显著更高，而Aβ42/Aβ40比值显著更低。
3.2. 建立三种类型的预测模型
研究人员构建了三种模型来预测SCD个体的Aβ状态：
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模型1（神经心理学模型）：经过特征筛选，最终包含BVMT-LD和MoCA-B，其预测AUC为0.82。
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模型2（血浆模型）：经过逻辑回归筛选，最终包含p-tau217和Aβ42/Aβ40，其预测AUC高达0.93。
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模型3（多模态模型）：从15个候选特征中通过LASSO回归筛选出两个最强预测因子：BVMT-LD和p-tau217，其预测AUC为0.94。
3.3. 不同模型的诊断效能
ROC曲线分析显示，模型3（AUC=0.94）和模型2（AUC=0.93）的诊断效能无统计学差异，且均显著优于模型1（AUC=0.82）。这表明，仅凭血液指标（p-tau217 + Aβ42/Aβ40）就足以高精度地识别SCD人群中的Aβ病理；而结合视觉空间记忆测试（BVMT-LD）和血浆p-tau217，同样可以达到顶尖的预测水平。
3.4. 视觉空间和听觉词语记忆测试与生物标志物的偏相关分析
在Aβ+的SCD个体中，听觉词语记忆（AVLT-LD）与tau PET视觉分期和血浆p-tau217水平呈显著负相关，表明其与tau病理严重程度联系更紧密。而视觉空间记忆（BVMT-LD）则与血浆p-tau217和GFAP水平呈显著负相关，后者提示神经炎症过程，表明BVMT-LD不仅与tau病理相关，也可能反映了由Aβ沉积触发的更广泛的神经退行性过程。
研究的结论和讨论部分清晰地归纳了这些发现的意义。本研究证实，在主观认知下降阶段，视觉空间记忆缺陷和血浆p-tau217是识别Aβ病理的强有力生物标志物。通过构建预测模型，研究人员发现，结合BVMT-LD和p-tau217（模型3）能达到与最佳血浆组合（p-tau217 + Aβ42/Aβ40，模型2）相当的高预测精度（AUC分别为0.94和0.93）。这不仅验证了血浆p-tau217作为AD早期病理标志物的强大能力，还首次在SCD人群中系统性地揭示了视觉空间记忆测试（BVMT）相比传统听觉词语记忆测试（AVLT）对Aβ病理可能具有更高的敏感性。深入的相关性分析进一步揭示了不同认知维度与病理进程的关联：听觉记忆更紧密地关联于tau病理的严重程度，而视觉空间记忆则对Aβ沉积本身更为敏感，并可能与下游的神经炎症（GFAP升高）有关。
这项研究的意义重大。首先，它为阿尔茨海默病的超早期筛查提供了一套极具临床应用潜力的“组合拳”：一个简单易行的认知测试（BVMT）加上一项血液检测（p-tau217），即可高效识别出处于AD病理早期、但临床症状尚不明显的SCD高危个体。其次，研究提示，在资源有限、无法标准化检测不稳定的Aβ42/Aβ40比值的基层医疗机构，采用“BVMT-LD + p-tau217”方案是一个灵活且高效的替代选择。最后，该研究强调了视觉空间记忆评估在AD早期诊断中的独特价值，推动了认知评估工具的精细化发展。总之，这项工作为实现阿尔茨海默病的“早发现、早干预”目标提供了重要的科学依据和实践路径，有助于在疾病造成不可逆损伤之前开启治疗窗口，从而有望延缓甚至阻止疾病向痴呆阶段的进展。
