2型糖尿病中胰岛素增效剂剂量递增方案与患者对恶心和呕吐的耐受性有关

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Dose-Escalation Regimens for Incretin Mimetics in Type 2 Diabetes Are Associated With Tolerance for Nausea and Vomiting

研究旨在分析GLP-1受体激动剂和双受体激动剂tirzepatide在I期（无或短剂量递增）和III期（优化剂量递增）临床试验中恶心呕吐耐受性的剂量-反应关系。通过非线性回归计算ED50值，结果显示III期ED50比值显著高于I期，表明剂量递增周期和步骤数增加会增强耐受性，且耐受性程度与HbA1c和体重降低效果相关。优化剂量递增可减少耐受性，从而允许使用更高剂量以提升疗效。

　　

摘要

目的/假设

初步的剂量递增已被证明可以减轻接受肠促胰岛素类药物治疗患者的胃肠道不良反应。本研究旨在分析在1期（无剂量递增或短期剂量递增）和3期（有剂量递增）试验中，暴露于用于2型糖尿病的肠促胰岛素模拟剂（GLP-1受体激动剂和双GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide）的研究参与者中报告恶心和呕吐的比例与剂量的关系。

方法

采用非线性回归分析（曲线拟合）来估计能够引起50%受试者出现恶心或呕吐的剂量（ED₅₀）。我们使用1期和3期试验确定的ED₅₀比值作为耐受性发展的指标。

结果

对于semaglutide（皮下注射和口服）和tirzepatide，其耐受性的发展（通过ED₅₀的比值来表示）显著高于1。比较所有获批的肠促胰岛素类药物，较高的比值表明耐受性发展得更明显，这与（a）较长的药物剂量递增期和（b）更多的剂量递增步骤有关。这种ED₅₀比值（3期/1期）也与肠促胰岛素模拟剂预期的治疗效果（降低HbA_1c和体重）显著相关。

结论/解释

总体而言，优化的剂量递增方案可能导致对恶心和呕吐的耐受性提高，从而允许使用更高剂量，进而提高治疗效果。

利益冲突

M.A.N. 曾担任Eli Lilly & Co.、Pfizer、Regor、Sun Pharma和Structure Therapeutics（Gasherbrum）的顾问委员会成员或提供咨询。他还曾在Eli Lilly & Co.、Medscape、Medical Learning Institute和NovoNordisk的演讲者名单上。V.P.和Y.M.K.声明没有利益冲突。S.L.从Merck Sharp & Dohme、Novo Nordisk和LG Chem获得了研究资助；并作为顾问或演讲者获得了AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Abbott、LG Chem、Daewoong Pharmaceutical、Chong Kun Dang Pharmaceutical和Novo Nordisk的酬金。

数据可用性声明

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dom70613-sup-0001-Supinfo.docx Word 2007文档 , 2.7 MB

表S1： 研究GLP-1受体激动剂和双GIP/GLP-1共激动剂tirzepatide与安慰剂治疗在2型糖尿病患者中的临床效果的临床试验，并为当前的系统分析提供数据。 表S2： 分析不同开发阶段（1期：立即暴露，无剂量递增；2期：短期剂量递增；3期：根据临床实践推荐的最佳剂量递增期）中耐受性终点（恶心和呕吐）的发展情况的研究。 图S1： 在2期和3期、安慰剂对照的临床试验中，使用肠促胰岛素模拟剂（GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1受体共激动剂tirzepatide）的患者数量、研究持续时间和剂量递增期。平均值±标准误（仅B和C部分）。标准误小于符号的直径，因此通常不可见。3期结果来自系统汇总分析。 表S3： 在1期、2期和3期开发阶段，使用获批的肠促胰岛素模拟剂（GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1受体共激动剂tirzepatide）的研究中报告恶心和呕吐的受试者数量。 表S4： 根据临床开发阶段（1至4期），通过非线性回归分析（曲线拟合）估计每种肠促胰岛素模拟剂（GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1受体共激动剂tirzepatide）在不同剂量下报告恶心或呕吐的研究参与者比例的ED50值。 表S5： 基于已发表的人群药代动力学数据，显示GLP-1受体激动剂和GIP/GLP-1共激动剂tirzepatide推荐剂量递增方案期间的血浆药物浓度变化过程。 图S2： 基于1期、2期和3期临床试验报告的剂量-效应关系，没有证据表明早期开发的肠促胰岛素模拟剂（2006-2009年：GLP-1受体激动剂exenatide每日两次、lixisenatide和liraglutide）会产生耐受性。肠促胰岛素模拟剂的最终剂量（x轴）与报告出现恶心（左侧面板A、C、E）和呕吐（右侧面板B、D、F）的受试者比例相对应（1期：蓝色；健康受试者：空心符号；2型糖尿病患者：实心符号；2期：绿色；3期：黑色）。剂量-效应关系及其95%置信区间以相同颜色的虚线显示。表S4列出了预计会引起50%受试者出现恶心和呕吐的有效剂量及其95%置信区间。 图S3： 基于1期、2期和3期临床试验报告的剂量-效应关系，没有证据表明不进行剂量递增时常用的肠促胰岛素模拟剂（GLP-1受体激动剂exenatide每周一次、dulaglutide每周一次和albiglutide每周一次）会产生耐受性。肠促胰岛素模拟剂的最终剂量（x轴）与报告出现恶心（左侧面板A、C、E）和呕吐（右侧面板B、D、F）的受试者比例相对应（1期：蓝色符号；健康受试者：空心符号；2型糖尿病患者：实心符号；2期：绿色；3期：黑色）。剂量-效应关系及其95%置信区间以相同颜色的虚线显示。表S4列出了预计会引起50%受试者出现恶心和呕吐的有效剂量及其95%置信区间。

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