成纤维细胞的一个关键功能是分泌细胞外基质（ECM），这种基质为身体各组织提供结构完整性和连续性，并形成组织之间的边界。最近的研究表明，组织成纤维细胞不仅仅是在生成一个静态的结构基质供各种细胞嵌入其中，它们还通过调节动态的ECM环境发挥关键的信号传导作用[1,2]。ECM对细胞信号传导的影响取决于基质能否捕获或呈现信号。此外，基质物理性质（如硬度）的改变会影响细胞所经历的生物物理力，进而影响细胞的命运和行为[3,4]。
虽然最初认为成纤维细胞是一个同质的细胞群体，但单细胞转录组学等新技术的应用极大地加速了全身不同类型成纤维细胞的识别，不仅包括不同组织中的成纤维细胞，还包括同一组织内的不同亚群[3,[5],[6],[7],[8]]。鉴于成纤维细胞在多种组织和器官的形成与稳态中的重要性，其功能紊乱显然与疾病有关。这些疾病包括皮肤和瘢痕疙瘩、硬皮病、肺纤维化、心脏纤维化、肝纤维化、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎[7,[9],[10],[11],[12],[13],[14]]。在癌症中，肿瘤中的成纤维细胞会分泌生长因子并促进转移[15,16]。成纤维细胞还会分泌与炎症相关的细胞因子[17],[18],[19]。肌肉组织中的成纤维细胞负责构建蜂窝状的肌筋膜支架，这不仅为肌肉组织提供结构支持，还对缓冲和传递收缩力至关重要[20],[21],[22],[23]。骨骼肌筋膜具有三层结构：最外层的筋膜包裹着单个肌束，肌膜包裹着肌纤维簇（称为“肌束”），而肌内膜则包围着单个肌纤维[24]。实际上，肌肉组织中的ECM主要由成纤维细胞生成，而非肌纤维细胞[20,25]。肌筋膜ECM包含多种蛋白质，为周围细胞提供机械、生物力学和信号传导信号。每层肌筋膜（筋膜、肌膜、肌内膜）都有其独特的基质蛋白组成，反映了它们各自的功能[22,23]。
在肌肉组织形成过程中，肌筋膜成纤维细胞的前体在协调肌肉纤维聚集成肌束的过程中起着关键作用[26],[27]，而ECM蛋白分泌的改变与结缔组织疾病有关[29]。我们最近的研究表明，上肢先天性异常——桡骨发育不良（RD）所特有的软组织异常可以通过筋膜成纤维细胞功能的紊乱来解释[30]。在RD中，前肢桡侧的软组织和骨骼结构部分减少或缺失[31]。由于肌肉通常附着在骨骼上，因此可以推测，骨骼的缺失或减少可能导致相关肌肉和软组织的变化，反之亦然。然而，在RD中，即使相关骨骼未受影响，肌肉也常常会出现异常。此外，小鼠模型的研究表明，有针对性地靶向结缔组织成纤维细胞可以导致前肢软组织的类似RD的紊乱，而不会影响骨骼的形成[26,27]。在RD中，桡骨的缺损程度从发育不良到完全缺失不等，常伴有不同程度的尺骨弯曲。由此导致的腕部不稳定和错位会对肢体功能和外观产生负面影响，从而显著影响患者的生活质量。目前尚无可靠的治疗方法能够完全解决RD的缺陷及其相关后遗症[32]。
在这项研究中，我们对RD患者和对照组患者的软组织中的筋膜来源成纤维细胞（FDFs）进行了蛋白质组和转录组分析。本研究中分析的体外成纤维细胞与筋膜最为相似。我们发现了这种成纤维细胞群体的新多样性，并确定了与RD相关的基因表达变化。我们量化了材料性质的变化，并揭示了RD筋膜的超微结构异常，这些异常可以解释RD患者软组织的僵硬特性，并且与我们通过“组学”方法发现的ECM组成变化一致。我们得出结论，FDFs分泌的III型胶原蛋白（COL3A1）、组织抑制金属蛋白酶（TIMPs）和小亮氨酸富集蛋白聚糖（SLRPs）水平的紊乱导致了ECM的破坏，进而影响了成熟软组织的正常发育。最后，恢复RD FDFs中的白细胞介素-6（IL-6）信号通路可以改善ECM的组织结构和组成，使其类似于对照组FDFs的ECM。我们提出将IL-6信号通路作为治疗RD和其他结缔组织疾病相关软组织缺陷的靶点。
