通过胆汁酸代谢调控肠-肝轴FXR通路：动物双歧杆菌乳亚种F1-7（B. animalis F1-7）缓解动脉粥样硬化机制研究

《Food Frontiers》：FXR-Mediated Atherosclerosis Alleviation by B. animalis F1-7 Through Bile Acid Metabolism-Driven Gut–Liver Axis Modulation

本研究通过构建动脉粥样硬化（AS）小鼠模型并结合抗生素干预，揭示了动物双歧杆菌乳亚种F1-7（B. animalisF1-7）通过重塑肠道菌群结构、调节胆汁酸代谢谱，进而下调肠道法尼醇X受体（FXR）信号通路并上调肝脏胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，最终减轻主动脉脂质沉积和全身性炎症的分子机制。研究强调了肠道微生物群在益生菌发挥降脂、抗炎及保护肠屏障功能中的关键作用，为基于益生菌-菌群-胆汁酸轴的动脉粥样硬化防治策略提供了新见解。

　　

动物双歧杆菌乳亚种F1-7（B. animalisF1-7）改善动脉粥样硬化的效果评估

本研究利用载脂蛋白E敲除（ApoE^?/?）小鼠，通过高脂饮食成功构建了动脉粥样硬化（AS）模型。如图1所示，模型组小鼠主动脉窦处观察到明显的斑块积聚和脂质沉积，血管壁增厚。而给予B. animalisF1-7干预后，小鼠主动脉根部的斑块积累显著减轻。值得注意的是，当使用抗生素混合物（含氨苄青霉素、新霉素、甲硝唑和万古霉素）预处理破坏肠道菌群后，再补充F1-7菌株（ABX-F组），其改善斑块的效果被明显削弱，表明益生菌的疗效依赖于完整的肠道菌群环境。在血脂水平方面，F1-7干预有效降低了血清中的甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC），提高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，并降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。而抗生素干预部分抵消了F1-7对血脂的改善作用。在肝脏方面，模型组肝细胞出现肿胀、脂肪空泡和弥漫性脂肪变性，F1-7干预改善了肝细胞形态，减少了脂肪空泡，而ABX-F组的改善效果有限。

菌株对炎症反应及肠道屏障的修复作用

AS的发展与系统性炎症和肠道屏障功能受损密切相关。研究发现，高脂饮食诱导下，模型组小鼠血清中的脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）水平显著升高。F1-7干预有效降低了这些促炎因子的水平。然而，抗生素干预抵消了F1-7的抗炎效果，ABX-F组的炎症因子水平与模型组相似。在肠道局部，F1-7也有效下调了肠道组织中TNF-α和IL-1β的基因表达。同时，F1-7干预上调了肠道紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin和Occludin）的基因表达，修复了因高脂饮食受损的肠道屏障。抗生素干预同样削弱了F1-7对肠道屏障的保护作用。

菌株对动脉粥样硬化小鼠肠道菌群的影响

通过16S rRNA测序分析肠道菌群组成发现，AS导致肠道菌群多样性（ACE、Chao、Shannon、Simpson指数）和结构发生显著改变。在门水平上，模型组拟杆菌门（Bacteroidota）丰度显著降低，而厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteria）丰度增加。F1-7干预有效增加了拟杆菌门的丰度，并降低了放线菌门的丰度，但抗生素预处理阻止了这种改善。在属水平上，模型组中具有胆汁盐水解酶（BSH）活性的有益菌属如乳杆菌属（Lactobacillus）和粪杆菌属（Faecalibaculum）丰度降低，而与胆汁酸修饰和炎症相关的Coriobacteriaceae_UCG-002和Dubosiella丰度增加。F1-7干预逆转了这些变化，提高了Lactobacillus和Faecalibaculum的丰度，同时抑制了Coriobacteriaceae_UCG-002和Dubosiella。

菌株对动脉粥样硬化小鼠胆汁酸代谢的影响

对粪便胆汁酸的靶向代谢组学分析显示，模型组中多种胆汁酸水平发生紊乱。与对照组相比，模型组中甘氨胆酸（Glycocholic acid）、脱氧胆酸（Deoxycholic acid, DCA）、石胆酸（Lithocholic acid, LCA）、牛磺胆酸（Taurocholic acid, TCA）和别胆酸（Allocholic acid）水平显著升高，而熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid, UDCA）水平显著降低。F1-7干预有效改善了这些胆汁酸的含量，使其向健康状态回调。相关性热图分析进一步揭示了关键菌属与差异胆汁酸之间的密切联系。例如，Coriobacteriaceae_UCG-002与DCA、LCA、TCA等致动脉粥样硬化胆汁酸呈正相关。而F1-7干预后富集的Lactobacillus和Faecalibaculum则与这些有害胆汁酸呈显著负相关，并且Lactobacillus与有益的UDCA呈正相关。这表明F1-7通过调节特定肠道菌群来驱动胆汁酸谱的重塑。

菌株对动脉粥样硬化小鼠基因表达的影响

胆汁酸水平的改变会调控其关键受体法尼醇X受体（FXR）。研究发现，模型组小鼠肠道FXR及其下游因子成纤维细胞生长因子15（FGF15）的表达显著上调。F1-7干预有效降低了肠道FXR和FGF15的表达。作为FXR/FGF15通路的下游靶点，肝脏中负责胆汁酸合成的限速酶CYP7A1（胆固醇7α-羟化酶）在模型组中表达被抑制，而F1-7干预显著上调了其表达。抗生素干预则抵消了F1-7对这些关键基因的调节作用。这一结果在蛋白质水平上得到了验证，免疫荧光染色显示，F1-7干预增强了肝脏CYP7A1的蛋白表达，而抗生素干预减弱了这一效果。

作用机制与讨论

综合上述结果，本研究阐明了B. animalisF1-7缓解动脉粥样硬化的作用机制：该菌株通过调节肠道菌群结构，增加有益菌（如Lactobacillus和Faecalibaculum）并减少有害菌（如Coriobacteriaceae_UCG-002），进而重塑肠道胆汁酸代谢谱。具体表现为降低肠道中DCA、LCA、TCA等FXR激动剂的水平，同时提高FXR拮抗剂UDCA的水平。这种胆汁酸谱的改变抑制了肠道FXR/FGF15信号通路，解除了对肝脏CYP7A1的负反馈抑制，从而上调CYP7A1的表达。CYP7A1的上调促进了胆固醇向胆汁酸的转化和排泄，降低了血液和肝脏中的脂质积累。同时，胆汁酸谱的改善和菌群结构的恢复也有助于减轻全身和肠道的炎症反应，并修复肠道屏障功能。抗生素干预实验证实，肠道菌群的整体功能完整性对于F1-7发挥上述有益作用至关重要，一旦菌群基础被破坏，益生菌调节胆汁酸代谢和改善AS的效果将大打折扣。

结论

综上所述，B. animalisF1-7的干预能够有效缓解动脉粥样硬化斑块形成，改善血脂异常和肝脏脂肪变性，减轻炎症并修复肠道屏障。其核心机制在于通过调节肠道菌群结构来影响胆汁酸组成，进而调控FXR/FGF15/CYP7A1通路，促进胆固醇代谢。该研究揭示了益生菌通过“菌群-胆汁酸代谢-肠肝轴”途径改善心血管疾病的新机制，为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了潜在的益生菌策略。