《Microbiological Research》：Tryptophan-kynurenine metabolism: a link between the gut microbiota dysbiosis and cognitive impairment
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肠道菌群失调通过色氨酸代谢途径（KP）影响认知功能，其机制涉及KP代谢物如kynurenine（KYN）和3-hydroxykynurenine（3-HK）对神经递质系统及炎症的调控。菌群干预（益生菌、抗生素、粪菌移植）可通过调节KP代谢改善认知，但具体机制仍需深入研究。
郭秋瑾|何一芳|曹婷|林晨泉|邓明辉|吴仁荣|蔡华林
中南大学第二湘雅医院药学系，中国长沙
摘要
认知障碍是神经精神和神经退行性疾病的核心特征，显著降低了患者的生活质量。新兴证据强调了肠道微生物群失调在认知衰退进展中的作用。肠道微生物群通过多种机制影响大脑功能，其中犬尿氨酸途径作为连接外周代谢和中枢神经系统功能的关键生化途径而备受关注，从而影响认知表现。犬尿氨酸途径的失调与神经递质失衡、加剧的神经炎症和代谢功能障碍密切相关，这些因素共同促进了认知障碍的发生和发展。最近的研究表明，针对肠道微生物群的干预措施（如益生菌、抗生素和粪便微生物群移植）可能通过调节犬尿氨酸途径来改善认知功能。本文综述了肠道微生物群、犬尿氨酸途径与认知之间的复杂关系，强调了针对犬尿氨酸途径相关酶和调节微生物群作为治疗策略的潜力。尽管有令人鼓舞的发现，但这些干预措施的具体机制和治疗潜力仍需进一步研究，为认知障碍的治疗提供了新的途径。
引言
大多数神经精神疾病和神经退行性疾病都有一个共同特征——认知障碍（Goldman等人，2018年；Aarsland等人，2021年；Ehrminger等人，2021年；Vita等人，2021年；Morozova等人，2022年）。认知障碍与一系列进行性病理变化相关，并可能引发负面情绪和共病症状，给治疗带来挑战，同时对公共卫生和经济造成重大负担（Bu等人，2024年；Huang等人，2025年）。鉴于认知障碍的潜在机制复杂性，涉及遗传因素、神经递质失调、神经炎症、血管病理和线粒体功能障碍等多个相互关联的因素，目前的治疗方法主要集中在药物干预上，但这些方法只能减缓认知衰退的进程，而无法逆转它（Morozova等人，2022年；Degirmenci等人，2023年；Javitt，2023年；Sun等人，2023b年）。
有趣的是，越来越多的证据表明，认知障碍的进展往往与肠道微生物群（GM）失调有关（Zeng等人，2021年；Angoorani等人，2022年）。针对肠道微生物群已成为一种有前景的方法，可能为认知障碍提供更安全、更个性化的治疗选择（Barrio等人，2022年；Bu等人，2024年）。肠道微生物群及其代谢物可以通过多种途径影响中枢神经系统（CNS）的发育和功能，例如免疫系统、色氨酸（TRP）代谢、迷走神经和肠神经系统（Cryan等人，2019年；Góralczyk-Bińkowska等人，2022年；Ortega等人，2023年；Wang等人，2023b年；He等人，2024年）。在这个复杂的网络中，犬尿氨酸途径（KP）作为一个关键的生化途径，起着“每个馅饼中的一根手指”的作用（Savitz，2020年）。它将外周代谢与中枢代谢联系起来，动态调节肠道中的色氨酸转化、代谢物穿过血脑屏障（BBB）的过程，并最终调节大脑中的神经元信号传导（图1）。这一途径不仅参与调节N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）、代谢型谷氨酸受体亚型（mGluRs）、芳基烃受体（AhRs）和特定的G蛋白偶联受体（Stone，T. W.，2013年），还受到途径中相关酶的免疫反应性和应激反应性的影响，共同表现出广泛的神经生物学意义（Clarke等人，2017年；Kennedy等人，2017年）。
最近的研究还表明，KP的代谢物可作为诊断认知障碍的潜在生物标志物。例如，Kozak等人（2014年）报告称，在与精神分裂症（SCZ）相关的疾病中，内源性脑犬尿氨酸酸（KYNA）水平较低与认知功能改善有关。一项临床研究发现，3-羟基犬尿氨酸（3-HK）/犬尿氨酸（KYN）比值（作为犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）酶活性的指标）可以预测SCZ患者的认知功能（Sapienza等人，2024年）。此外，一项横断面研究表明，重度抑郁症（MDD）女性的学习能力和处理速度与血清KYN水平和KYN/TRP比值有关（Zhou等人，2019年）。喹啉酸（QUIN）/KYNA比值也被确定为卒中后认知障碍的可靠生物标志物（Cogo等人，2021年）。令人信服的证据强调了KP与神经疾病中观察到的行为和认知症状之间的联系（Stone和Darlington，2013年；Fu等人，2023年）。
值得注意的是，越来越多的证据表明肠道微生物群、KP失调和认知障碍之间存在密切关系。Rudzki等人（2019年）首次证明益生菌可以降低MDD患者的血清KYN水平，从而改善认知功能（Rudzki等人，2019年）。后续研究表明，饮食干预、抗生素和益生菌可以调节KP并增强认知表现（Chong等人，2019年；Turska等人，2022年；Cheng等人，2023a年；Gao等人，2023年；Alves等人，2024年；Gao等人，2024年）。然而，通过调节肠道微生物群来改善认知障碍的具体机制和治疗潜力尚未完全探索，仍在发展中。本文旨在总结当前关于肠道微生物群、KP和认知之间相互作用的知识，并试图理清这三者之间的关系，重点关注能够针对KP代谢失衡的干预措施对恢复认知功能的益处。
色氨酸（TRP）主要通过三条代谢途径进行转化：KP途径、5-羟色胺（5-HT）途径和吲哚途径。在肠道吸收后，TRP主要与白蛋白结合在血液中循环，只有少量自由形式通过LAT1转运蛋白穿过BBB。在肠道界面，微生物群可以直接参与TRP的转化，将其转化为吲哚和其他吲哚衍生物。值得注意的是，肠道微生物群可以调节KP：乳杆菌、双歧杆菌和拟杆菌参与了KP的调节。大部分TRP的代谢通过KP途径进行，由TDO（主要在肝脏中）或IDO（在多种组织中表达）启动。一小部分TRP被TPH转化为5-羟色氨酸，进一步代谢为血清素。KYN作为关键中间产物穿过BBB并在CNS中进一步代谢。在星形胶质细胞中，KAT酶家族催化KYN的转氨作用生成KYNA。在小胶质细胞中，KYN可以被色氨酸酶水解为AA或被KMO羟基化为3-HK。3-HK可以进一步转化为3-HAA或转运回星形胶质细胞，在那里KAT催化其转氨作用生成XA。3-HAA可以非酶促氧化/二聚化形成CA，或被3-HAO转化为ACMS。这种不稳定的中间产物可以朝不同方向转化：ACMSD通过下游非酶促环化生成PIC，而ACMS也可以转化为QUIN，后者用于通过QPRT合成NAD?，支持细胞能量稳态。
微生物群作为KP相关代谢物的潜在直接来源和生物转化器
肠道微生物群在TRP代谢的吲哚分支中起着重要作用，通过与KP竞争底物来影响TRP的分配（Zhao，P.2025）。微生物群衍生的吲哚衍生物不仅支持局部肠道稳态，还可能进入血液，从而影响CNS功能。例如，吲哚-3-丙酸（IPA）已被证明可以穿过血脑屏障（BBB）并在阿尔茨海默病（AD）模型中改善认知表现（Dodd等人）
对神经传递的影响
KP的激活通过破坏对学习、记忆和执行功能至关重要的神经递质系统而导致认知障碍。由于KP通量的增加，TRP的减少降低了中枢5-羟色胺（5-HT）的可用性，并改变了谷氨酸能、多巴胺能和GABA能信号传导，从而共同损害认知表现（Porter等人，2000年；Porter等人，2003年；Porter等人，2005年；Young，2013年；Mace等人，2016年）。最近的一项研究表明，接受粪便移植的小鼠
调节犬尿氨酸途径和微生物群-肠道-大脑轴以治疗认知障碍的策略
鉴于失调的KP代谢“加剧”了中枢神经系统疾病（Mithaiwala等人，2021年），调节KP可能有助于缓解神经系统疾病及其肠道-大脑轴障碍（Agus等人，2018年；Wi?d?ocha等人，2021年；Connell等人，2022年；Parolisi等人，2023年）。当前的治疗策略正在探索这一途径，主要关注影响KP的限速酶（Bai等人，2021年；Mithaiwala等人
外周-中枢区室化
“不一致”的一个常见来源是区室间的不匹配：不同KP代谢物的BBB通透性不同，因此外周的变化不一定反映大脑中的暴露或受体相关的通量。循环中的TRP和一些犬尿氨酸（尤其是KYN和3-HK）可以相对容易地进入大脑，然而外周犬尿氨酸如何转化为大脑功能效应仍不完全清楚；因此，使用不同生物样本和代谢物面板的研究可能会产生生物学上的
结论与未来展望
必须承认，肠道微生物群本身可以通过多种途径影响大脑，KP只是其中之一，是逐步解锁肠道-大脑相互作用“魔盒”的关键。这条途径本身也存在矛盾的发现，每个发现都伴随着为解释其与认知障碍之间的联系而定制的假设。尽管KP在认知调节中的作用仍有争议，但它已经
作者贡献声明
吴仁荣：撰写——审稿与编辑。
郭秋瑾：撰写——初稿，概念构思。
蔡华林：撰写——审稿与编辑，监督。
邓明辉：撰写——审稿与编辑。
林晨泉：撰写——审稿与编辑。
曹婷：撰写——审稿与编辑。
何一芳：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
作者在进行这项研究时声明没有利益冲突。
致谢
本工作部分得到了中国国家自然科学基金（编号82471529）、湖南省高层次卫生人才“225”项目（编号79）、湖南省自然科学基金（2021JJ30922）和湖南省卫生健康委员会研究项目（202113010595）的资助。
