《Cancer Science》：Clinical and Genetic Landscape of Glioblastoma, IDH-Wildtype With FGFR Gene Family Alterations
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本文通过对日本癌症基因组学和先进治疗中心（C-CAT）数据库中1076例IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM, IDH-wt）进行大规模、全面的基因组学分析，系统揭示了成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因家族改变（如FGFR::TACC融合与FGFR1突变）在该侵袭性脑肿瘤中的流行率、独特的临床-遗传特征及其与经典分子标志物（如TERT启动子突变、EGFR扩增）的关联模式。研究强调了分子亚分类的临床相关性，为针对FGFR通路的精准治疗策略提供了关键见解。
引言与背景
胶质母细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶野生型（Glioblastoma, isocitrate dehydrogenase wildtype， GBM, IDH-wt）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，预后极差，即使采用最大安全切除、放疗、化疗及肿瘤治疗电场等标准治疗，其中位总生存期仍不足2年。因此，开发新型疗法迫在眉睫。成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors， FGFRs）是跨膜酪氨酸激酶受体，可通过配体诱导的二聚化激活致癌信号通路。异常的FGFR激活会触发下游通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）通路，从而促进血管生成、肿瘤细胞迁移、分化和增殖。FGFR的改变（包括突变和融合）已在包括胶质瘤在内的多种癌症中被发现，被认为是可成药的靶点。其中，FGFR3与转化酸性卷曲螺旋蛋白3（transforming acidic coiled-coil-containing protein 3， TACC3）的基因融合首次在胶质母细胞瘤中被报道。FGFR3::TACC3（F3T3）融合蛋白不仅通过激活MAPK和信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3， STAT3）通路，还通过激活线粒体功能和损害有丝分裂调控来促进恶性转化。然而，对携带FGFR基因改变的胶质母细胞瘤进行全面遗传分析的研究仍然有限。
材料与方法
本研究是一项回顾性分析，利用了日本癌症基因组学和先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics， C-CAT）数据库的全国性综合基因组分析（comprehensive genomic profiling， CGP）数据。研究期间为2019年6月至2025年2月，从C-CAT数据库中“中枢神经系统/脑”类别筛选病例。根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第五版定义GBM, IDH-wt，除组织学诊断为“胶质母细胞瘤”或“胶质肉瘤”的IDH-wt病例外，还将组织学诊断为3级或更低级别胶质瘤但为IDH-wt且携带EGFR扩增或TERT启动子突变的病例纳入为分子GBM。最终共纳入1076例GBM, IDH-wt病例进行分析。使用了四种CGP平台：FoundationOne CDx、OncoGuide NCC Oncopanel、Guardant360 CDx和GenMineTOP。统计分析比较了以下三组间的临床和遗传特征：FGFR::TACC融合阳性组与阴性组、FGFR1突变阳性组与阴性组，以及FGFR::TACC融合阳性组与FGFR1突变阳性组。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。此外，本研究还对FGFR3::TACC3融合的流行率进行了荟萃分析，整合了此前14项研究的数据。
结果概览：患者队列与FGFR改变谱
从2848例“CNS/脑”病例中，最终确定了1076例符合GBM, IDH-wt定义的病例进行分析。患者中位年龄为55岁，男性占54.2%。总体而言，有86例患者（8.0%）携带FGFR基因家族改变。具体而言，检测到36例（3.3%）FGFR::TACC融合（其中34例为F3T3融合，2例为FGFR1::TACC1（F1T1）融合），31例（2.9%）FGFR1突变（主要为N546和K656位点突变）。此外，还发现了其他FGFR改变，如FGFR3扩增、FGFR1/3重排等。总体生存分析显示，携带FGFR基因家族改变的患者与未携带者之间无显著差异，但前者的中位总生存期有延长趋势（31.0个月 vs 23.1个月）。
FGFR::TACC融合阳性胶质母细胞瘤的临床与遗传特征
与融合阴性组相比，FGFR::TACC融合阳性组的患者确诊时年龄显著更高（中位60岁 vs 55岁），且基因重排/结构异常以及拷贝数改变（copy number alterations， CNAs）的数量较少。在拷贝数改变分析中，融合阳性组MDM2扩增（25.0%）和FGFR3扩增（16.7%）的频率显著更高，而EGFR扩增在该组中完全未观察到，在阴性组中则为30.4%。CDKN2B的缺失在融合阴性组中更为常见。在单核苷酸变异（single-nucleotide variants， SNVs）分析中，融合阳性组TERT启动子突变的频率（83.3%）显著高于阴性组，而EGFR突变、TP53突变和ATM突变在融合阴性组中显著更常见。生存分析显示，融合阳性组与阴性组的总生存期无显著差异，但融合阳性组的中位总生存期有更长的趋势（42.7个月 vs 29.1个月）。对F3T3融合流行率的荟萃分析显示，合并流行率为3.1%（95% CI 2.53–3.89）。
FGFR1突变阳性胶质母细胞瘤的临床与遗传特征
FGFR1突变阳性组与阴性组在年龄和性别分布上无显著差异。然而，突变阳性组的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden， TMB）中位数显著更高（5 vs 2.3），且拷贝数改变数量较少。在拷贝数改变方面，突变阳性组BRIP1和RAD51C扩增的频率显著更高，而EGFR扩增在突变阴性组中显著更常见（30.1% vs 3.2%）。在单核苷酸变异分析中，突变阳性组富集了多个基因的突变，包括NF1（45.2%）、ATRX（38.7%）、PIK3CA（32.3%）、SETD2（32.3%）、BCOR（25.8%）等。相反，TERT启动子突变和PTEN突变在突变阴性组中显著更常见。这些高频伴随突变的详细信息，包括ATRX、NF1、PIK3CA和SETD2的具体突变位点，均在文中列出并均被归类为具有临床意义的变异。生存分析显示，FGFR1突变阳性组与阴性组的总生存期无显著差异。
讨论与结论
本研究代表了迄今为止对GBM, IDH-wt中FGFR改变的最大规模基因组队列分析。研究发现，携带FGFR::TACC融合和FGFR1突变的GBM, IDH-wt表现出截然不同的遗传图谱。FGFR::TACC融合阳性肿瘤通常与高龄、高频率的TERT启动子突变和MDM2扩增，以及低频率的EGFR扩增和TP53突变相关。而FGFR1突变阳性肿瘤则富集于ATRX、NF1和PIK3CA等基因的突变，并具有显著更少的TERT启动子和PTEN突变，且肿瘤突变负荷更高。尽管两组患者的总生存期与各自阴性组相比均未达到统计学上的显著差异，但均显示出更长的中位生存期趋势。这些发现凸显了在GBM, IDH-wt中进行分子亚分类的临床相关性。FGFR::TACC融合和FGFR1突变定义了具有独特共突变模式的亚群，这对抗FGFR靶向治疗的反应和耐药机制可能具有重要意义。该研究结果为未来针对这些特定分子亚型设计更精准的治疗策略提供了重要的基因组学依据和见解。
