《Microchemical Journal》：Synergistic Ag–Cu/SrFe?O? nanocomposite interface for ultra-low detection of neratinib in pharmaceutical and biological samples
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Ag-Cu/SrFe?O?纳米复合材料修饰的玻璃碳电极电化学传感器成功用于neratinib的检测，线性范围0.05-3.3 μM，检测限0.009 μM，在血清、尿液及药片中回收率97.07%-102.68%。
作者：?zgür üstünda?、Marwah Naser、Nevin Erk、Wiem Bouali、Hassan Elzain Hassan Ahmed、Mariamo Issufo、Mustafa Soylak
土耳其安卡拉大学药学院分析化学系，邮编06560
摘要
乳腺癌仍然是主要的死亡原因之一，HER2阳性的亚型通常使用靶向药物（如纳拉替尼（NER）进行治疗。在这项研究中，通过将玻璃碳电极（GCE）与双金属Ag-Cu/SrFe?O?纳米复合材料结合，开发出一种新型电化学传感器，用于灵敏检测纳拉替尼。该纳米复合材料通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、布鲁纳-埃梅特-泰勒（BET）、场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）、能量分散X射线光谱（EDX）和热重分析（TGA）进行了表征，证实其具有均匀的形态、高比表面积和结构稳定性。电化学性能通过差分脉冲伏安法（DPV）进行评估，结果显示其线性范围为0.05–3.3 μM，检测限为0.009 μM，定量限为0.032 μM，具有优异的线性（R2 = 0.998）和稳定的电子转移动力学。重复性（RSD = 2.1%）和再现性（RSD = 1.1%）测试表明，即使在存在常见干扰物质的情况下，该传感器也能保持稳定的分析性能。该传感器成功应用于人血清、尿液和药片样品的分析，回收率在97.07%至102.68%之间，RSD低于3%。这些结果表明，Ag–Cu/SrFe?O?/GCE传感器是一种可靠、精确且实用的平台，适用于药物和生物基质中纳拉替尼的痕量定量分析。
引言
乳腺癌仍然是女性死亡的主要原因之一，也是全球第二大常见癌症。尽管在治疗方面取得了显著进展，但世界卫生组织的估计显示，2020年至2040年间仍有约250万人因此丧生。早期检测以及识别基因变异和肿瘤异质性对于选择合适的化疗方案至关重要。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）用于乳腺癌的临床治疗，特别是针对HER2过表达或扩增的情况。这些抑制剂通过阻断失控细胞增殖所需的信号通路发挥作用，同时对表皮生长因子受体（EGFR）也具有抑制作用。
纳拉替尼（NER）（图S1）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可靶向EGFR和HER2受体。其化学结构中含有迈克尔受体基团，能够与其激酶靶标发生不可逆的共价结合，从而增强治疗效果。临床研究表明，纳拉替尼（HKI-272）作为一种不可逆的HER2抑制剂，被用于HER2过表达的转移性乳腺癌患者的一线和二线治疗。该药物于2017年7月首次获得FDA批准用于乳腺癌治疗，2018年又获准用于早期HER2阳性病例，2020年进一步获准与卡培他滨联合用于晚期转移性HER2阳性乳腺癌。
准确定量纳拉替尼对于确保患者安全、监测治疗效果以及维持制药和临床环境中的质量标准至关重要。
先前的研究使用了多种分析方法对纳拉替尼进行了定量分析，包括UPLC-MS/MS [5]、LC–MS/MS [3]、RP-HPLC [6]、HPLC–UV [6] 和光谱荧光法 [7]。虽然传统分析方法具有高灵敏度、稳定性和可靠性，但其实际应用受到诸多限制，如样品制备耗时、需要昂贵仪器、样品和溶剂消耗量大以及高通量分析效率低等。
近年来，电化学传感器因其多功能性和强大的分析能力而受到广泛关注，这得益于电极材料、纳米复合材料和信号转换技术的进步。与传统方法相比，电化学传感器具有高灵敏度和选择性、操作稳定性、使用简便、响应迅速、便携性强和成本效益高等优势。此外，电化学传感器可实现分析物的实时监测，所需样品量少，并可通过表面修饰或引入功能性纳米材料来针对特定目标进行定制。
差分脉冲伏安法（DPV）在检测电活性物质方面表现出显著的灵敏度和选择性。通过在线性电位扫描中施加一系列脉冲，DPV能够抑制背景充电电流，同时增强法拉第信号，从而提高信噪比和检测限，使得纳拉替尼的精确定量成为可能。这使得DPV特别适用于药物分析、生物医学诊断和环境监测等需要高准确性和重复性的常规分析应用。
循环伏安法（CV）是一种广泛使用的电化学技术，可用于研究化合物、生物材料和电极表面。它能够快速探索广泛的电位范围内的氧化还原行为，提供关于电子转移动力学、反应机制和吸附/扩散过程的宝贵信息。在药物分析中，CV特别适用于研究原材料、制剂和生物基质中的药物，提供有关氧化/还原电位、氧化还原反应的可逆性和电化学稳定性的信息。此外，CV还可用于评估电极修饰的效果、探测表面相互作用并优化传感条件，使其成为基础研究和应用电分析中的多功能必备工具。
修饰电极表面是提高电化学传感器分析性能的关键策略。引入纳米结构材料或功能修饰剂可以改善电荷传输性能、提高电催化效率，并增强与复杂样品环境的兼容性。这些改进提高了灵敏度和选择性，使得即使在低浓度下也能准确测定分析物。表面修饰还能加速电子转移过程，减少干扰信号，并提升传感平台的长期稳定性，从而扩展其在制药、生物医学和环境分析中的应用范围。
双金属纳米颗粒作为一种多功能纳米材料，相比单一金属纳米颗粒具有更好的光学、电子和催化性能。其中，Ag-Cu纳米结构因其高电导率、化学稳定性和适用于环保无铅焊料合金等应用而受到广泛关注。金属纳米颗粒通常因其较大的比表面积、丰富的活性位点和优异的反应性而被用作催化剂、吸附剂和传感元件。
在单一纳米结构中结合两种不同金属元素可产生协同效应，产生单一组分无法实现的独特性能。这些协同作用通常导致电子转移增强、催化效率提高、稳定性增强以及对目标分子的选择性提高。值得注意的是，双金属纳米颗粒的物理化学性能不仅受元素组成的影响，还受原子空间分布、合金程度、核壳结构及表面化学的影响。
过去二十年里，尖晶石铁氧体因其独特的物理化学性质（如化学稳定性、无毒性和可调磁性能）而成为重要的功能材料。这类材料通常以AFe?O?的形式存在（其中A表示Zn2?、Cu2?、Ni2?、Co2?或Mn2?等二价阳离子），具有纳米级尺寸、高表面活性、介电响应和磁各向异性，广泛应用于生物医学工程和电子领域。它们被用于药物输送、磁成像、热疗、抗菌涂层、光催化、能量存储和传感技术。
尖晶石铁氧体可通过多种制备方法获得，包括溶胶-凝胶法、水热法、共沉淀法、微波辅助合成和固态反应法等。近年来，环境友好的合成方法因溶剂毒性低、成本效益高和生物相容性好而受到重视，其中溶液燃烧合成法因反应速度快、产品纯度高和废物产生少而特别受欢迎。
尖晶石铁氧体属于立方AB?O?结构，金属阳离子位于密排氧晶格的四面体（A）和八面体（B）位置。在常规尖晶石铁氧体中，二价阳离子位于四面体位置，而Fe3?离子位于八面体位置，导致A–B超交换作用较弱，电子行为通常为绝缘或宽带隙。相反，反尖晶石铁氧体中Fe3?离子在四面体和八面体位置之间重新分布，二价阳离子位于八面体位置，从而增强磁耦合和复杂的电子结构，通常具有较低的带隙或自旋依赖性导电性。
向SrFe?O?中掺入Ag和Cu可引入缺陷态和氧空位，增加Urbach能量并缩小带隙，从而增强对可见光的吸收。Ag的高导电性有助于电子捕获，而Cu的氧化还原对（Cu?/Cu2?）促进电荷转移并抑制电子-空穴复合。因此，Ag/Cu掺杂的SrFe?O?具有更好的电荷分离和光催化效率。
本研究首次开发了一种基于Ag-Cu/SrFe?O?纳米复合材料的电化学传感器，用于纳拉替尼的检测。电极制备通过CV和DPV进行了系统优化，以实现更高的电催化活性和重复性性能。该传感器在人血清、尿液和药片样品中的纳拉替尼定量结果显示出优异的准确性和一致性，证明了其在实际分析和临床应用中的适用性。
试剂和设备
研究的仪器和相关参数详见补充材料。
Ag–Cu/SrFe?O?纳米复合材料的合成
SrFe?O?采用柠檬酸辅助的溶胶-凝胶法制备。在100 mL双蒸水中，加入5 mmol硝酸铁（III）九水合物和2.5 mmol硝酸锶，持续搅拌直至完全溶解。使用5 mmol柠檬酸作为螯合剂和凝胶形成剂，溶液在80°C下搅拌直至完全溶解，然后用25%的碱中和混合液的pH值。
Ag–Cu/SrFe?O?的表征
图S2显示了SrFe?O?、AgNPs、CuNPs和Ag-Cu/SrFe?O?纳米复合材料的FTIR光谱（检测范围4000–500 cm?1）。SrFe?O?光谱在1449 cm?1处显示一个吸收峰，对应于吸附水分或表面羟基的O–H基团的弯曲振动；570 cm?1处的特征峰对应于Fe–O–Fe框架内的Fe–O键伸缩振动，证实了纳米复合材料的形成。
结论
成功开发了一种双金属Ag–Cu/SrFe?O?修饰的玻璃碳电极（GCE）传感器，用于纳拉替尼的电化学检测。表征研究表明，该纳米复合材料具有高比表面积、均匀的纳米颗粒分布和结构稳定性，从而提高了电催化活性和电子转移效率。该传感器表现出优异的分析性能，线性范围宽（0.05–3.3 μM），检测限（LOD）和定量限（LOQ）分别为0.009 μM和0.032 μM。
作者贡献声明
?zgür üstünda?：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、实验设计、数据分析、概念化。
Marwah Naser：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、实验设计、数据分析、概念化。
Nevin Erk：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学设计、实验设计、数据分析。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了安卡拉大学科学研究项目办公室（A.ü. BAP）的支持（项目编号：TSA-2025-3888和TSA-2025-3852）。
