年龄敏感的皮质脆弱性与多巴胺能神经元退化在帕金森病临床表现中的相互作用

《Neurobiology of Aging》：Interplay of age-sensitive cortical vulnerability and dopaminergic degeneration in clinical manifestations of Parkinson’s disease

本研究通过主成分分析发现帕金森病患者存在主导的皮质萎缩模式（PC1_PD），该模式与年龄负相关，独立于多巴胺转运体功能，显著影响运动症状（尤其是轴性症状）和认知功能（如全局认知和执行功能），且与年龄协同作用加剧临床表现。

　　

Sungwoo Kang | Han Kyu Na | So Hoon Yoon | Han-Kyeol Kim | Young Hoon Ryu | Hye Sun Lee | Han Soo Yoo | Chul Hyoung Lyoo

韩国首尔延世大学医学院江南Severance医院神经科

摘要

为了确定帕金森病（PD）中大脑皮层萎缩的变化模式及其对多巴胺能功能障碍以外临床表现的贡献，45名健康对照组（HCs）接受了MRI检查，222名PD患者还接受了多巴胺转运体（DAT）-PET、统一PD评分量表（UPDRS）和神经心理学测试。通过主成分分析，在PD患者中识别出一种特定的大脑皮层厚度变化模式（PC1^PD）。我们应用线性回归模型研究了PC1^PD和壳核DAT（DAT-P）对帕金森症状的影响，以及PC1^PD和尾状核DAT（DAT-C）对认知功能的影响。PC1^PD解释了超过80%的总皮层变异，并与年龄呈强负相关。PC1^PD的空间模式与健康对照组（HCs）中的模式相似，但在PD患者中其年龄相关性更为明显。独立于DAT-P，较低的PC1^PD值与较高的UPDRS运动评分相关，并且在轴向子评分上与DAT-P存在协同显著交互作用。独立于DAT-C，较低的PC1^PD值与整体认知、语言和执行功能表现较差相关，并且在整体认知和执行功能上与DAT-C存在协同交互作用。在老年患者中，PC1^PD与UPDRS运动评分、一般认知和执行功能的关联更强，表明衰老放大了PC1^PD的临床效应。PC1^PD代表了一个对年龄敏感的大脑皮层脆弱性轴，其在PD中的表达被放大，其与多巴胺能耗竭和衰老的相互作用导致了PD患者的轴向运动症状和执行功能障碍。

引言

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，其特征是细胞质内出现称为路易小体的结构以及黑质致密部多巴胺能神经元的进行性丢失（Braak等人，2004年）。路易小体病理从肠系膜或周围自主神经系统扩散到中枢神经系统（Hawkes等人，2007年），导致从早期到晚期的各种运动和非运动症状。运动缺陷和认知障碍是PD的典型临床症状，随着疾病进展会给患者带来严重不适，并且与生活质量低下和高死亡率密切相关（Forsaa等人，2010年；Schrag等人，2000年）。

尽管黑质细胞丢失是PD最重要的病理特征，但其他非黑质病理因素的异质性参与也被认为对PD的运动和认知表现有显著影响。在运动方面，先前的研究表明，顶颞叶皮层的变薄与更严重的运动迟缓和轴向症状相关（Lyoo等人，2011年）。新皮质胆碱能脱失与PD患者的步态冻结有关（Bohnen等人，2014年）。通过PD相关代谢模式评估的网络活动变化与运动症状的加重显著相关（Huang等人，2007年）。在认知方面，多巴胺和其他非多巴胺能神经递质也被认为对认知障碍有贡献（Halliday等人，2014年）。皮下结构变化和前额叶皮层萎缩与未来痴呆的发展有关（Chung等人，2017年；Chung等人，2019年）。年龄是PD发展和进展的最强风险因素（Hindle，2010年），衰老与更快的运动进展、左旋多巴反应性降低、更严重的步态和姿势障碍以及更严重的认知障碍相关（Levy，2007年）。这些研究表明，除了黑质纹状体退化之外，多种因素在PD的运动和认知症状发病机制中起着关键作用。然而，目前尚未同时考虑多巴胺能退化、非黑质成分和衰老对帕金森症状和认知衰退的神经相关性进行研究。

先前的神经影像学研究关于PD中的皮层和体积变化结果并不一致。一些研究表明，早期PD患者仅表现出轻微的弥漫性脑萎缩（Pereira等人，2014年），或额叶、颞叶和顶叶的灰质萎缩（Burton等人，2004年；Danti等人，2015年；Pereira等人，2014年）。然而，其他研究在调查轻度认知功能障碍或痴呆的PD患者的皮层萎缩时未发现PD患者与对照组之间的差异（Huber等人，1989年；Yarnall等人，2014年）。这些不一致的结果可能是由于PD患者之间的异质性以及影像分析方法上的差异所致。

在本研究中，我们应用主成分分析（PCA）对皮层厚度数据进行处理，以识别PD中的主要结构变异轴（PC1^PD），这些患者同时接受了3D T1 MRI和¹⁸F-N-(3-氟丙基)-2β-羰基氧基-3β-(4-碘苯基)去甲丙烷（FP-CIT）PET检查。我们首先研究了与PC1^PD相关的因素，包括年龄和纹状体多巴胺转运体（DAT）的摄取情况，以确定其生物学意义。然后，我们研究了PC1^PD对运动严重程度和认知功能的影响，这些影响独立于或与黑质纹状体退化和衰老有关。我们假设PC1^PD的主要结构变异模式受到衰老的强烈影响。进一步假设，PC1^PD的表达独立于黑质纹状体多巴胺能功能障碍和衰老，对PD患者的帕金森症状和认知功能有贡献。最后，我们研究了PC1^PD是否与多巴胺能脱失和年龄相互作用，从而影响临床表现。

研究参与者

我们回顾性分析了2019年12月至2022年12月期间就诊于运动障碍门诊的222名连续PD患者的医疗记录。所有患者均符合临床确诊的PD标准（Postuma等人，2015年），并在FP-CIT PET扫描中显示出尾状核后部的摄取减少。神经学检查和影像学检查在6个月内完成，包括运动障碍协会赞助的统一帕金森病评分量表。

人口统计特征

共有222名PD患者（104名男性和118名女性）参与了这项研究（表1）。平均年龄为67.53 ± 9.96岁，平均病程为3.18 ± 3.47年，平均教育年限为12.46 ± 4.45年。在进行DAT PET检查时的平均K-MMSE评分为26.57 ± 3.75分，平均CDR-SB评分为1.43 ± 2.40分。进行DAT PET检查时的平均UPDRS运动评分为28.45 ± 12.96分。

讨论

通过对手术PD患者的皮层厚度数据进行主成分分析（PCA），我们得出了PC1^PD，并研究了其与运动和认知功能障碍严重程度的关联，同时考虑了黑质纹状体退化的程度。我们的主要发现如下：首先，PD患者（PC1^PD）和健康对照组（PC1^HC）之间的空间模式相似，且PC1^PD与年龄的负相关程度在PD患者中比在健康对照组中更明显，表明PC1^PD代表了一个对年龄敏感的皮层指标。

披露声明

作者声明不存在利益冲突。

CRediT作者贡献声明

Han Soo Yoo：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、监督、软件使用、项目管理、方法学设计、资金申请、数据分析、概念构建。Chul Hyoung Lyoo：撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、监督、软件使用、方法学设计、数据分析、概念构建。Han Kyu Na：资源协调。So Hoon Yoon：资源提供。Sungwoo Kang：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、软件使用、研究实施、数据分析。

致谢

本研究得到了韩国健康产业发展研究所（KHIDI）通过韩国健康技术研发项目（资助编号：RS-2023-0026536）的资助。

1. 所有作者声明：

(a) 在开始本研究后的三年内，不存在任何实际或潜在的利益冲突，包括与他人的财务、个人或其他关系，这些关系可能不恰当地影响研究结果。