香烟烟雾通过ALOX15介导的铁死亡机制，加剧由压力过载引起的右心室功能障碍

《The FASEB Journal》：Cigarette Smoke Exacerbates Pressure Overload-Induced Right Ventricular Dysfunction via ALOX15-Mediated Ferroptosis

本研究建立大鼠肺动脉束扎模型，暴露于吸烟烟雾4-8周，发现烟雾通过激活ALOX15介导的ferroptosis途径加速右心室功能障碍和纤维化，抑制该通路可改善心功能，为COPD-PH治疗提供新靶点。

　　

摘要

慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压（COPD-PH）的特点是尽管肺血流动力学相对保持正常，但右心室（RV）功能障碍仍会迅速进展，这表明非压力依赖性机制也参与了其中。香烟烟雾（CS）是COPD的主要致病因素，但其对压力负荷下右心室衰竭的直接作用仍不清楚。我们建立了一种大鼠肺动脉结扎（PAB）模型，并让大鼠暴露于香烟烟雾中4周和8周。通过超声心动图、血流动力学测量和组织病理学评估右心室功能和重塑情况，同时利用RNA测序技术分析分子变化。在体外实验中，新生大鼠右心室心肌细胞（NRRCMs）和成纤维细胞（NRRCFs）被暴露于香烟烟雾提取物（CSE）、血管紧张素II（Ang II）或转化生长因子-β（TGF-β）以模拟机械性和纤维化应激。在PAB大鼠中，香烟烟雾暴露加剧了右心室功能障碍，并促进了右心室肥大、纤维化和毛细血管稀疏。转录组分析显示，暴露于香烟烟雾的PAB大鼠右心室组织中ALOX15-铁死亡途径被激活。免疫荧光染色证实ALOX15主要定位于心肌细胞中。在体外实验中，CSE增强了Ang II诱导的心肌细胞中ALOX15的表达，并增加了心脏应激标志物——心房利钠肽（ANP）和脑利钠肽（BNP）的表达。通过沉默ALOX15基因或使用ML351抑制ALOX15的酶活性，可以显著降低ANP和BNP的水平，从而证实了其在这些病理变化中的功能作用。我们的研究发现，香烟烟雾通过直接的心脏毒性作用加速了压力负荷下的右心室衰竭，其中ALOX15介导的铁死亡机制起着关键作用。这一途径可能是缓解COPD-PH中右心室功能障碍的潜在治疗靶点。

图形摘要

本研究使用Sprague-Dawley（SD）大鼠作为模型。通过标准化的肺动脉结扎（PAB）手术建立了右心室压力负荷模型。手术后，大鼠被随机分为空气暴露组（Air）和香烟烟雾暴露组（CS），分别进行4周和8周的干预。结果显示，与PAB+Air组相比，PAB+CS组的右心室重塑和心肌纤维化更为明显，同时肺毛细血管床密度显著降低。上述病理变化随时间呈进行性加重。8周时的右心室重塑、纤维化程度以及毛细血管床减少情况比4周时更为严重。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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