《Progress in Neurobiology》：Multiplexed changes in synaptic transmission underlie stress-induced reduction of persistent firing in the parietal cortex
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反复多因素压力暴露（aRMS）抑制小鼠PPC层5锥体神经元（L5 PNs）的持续放电能力，通过计算模型和急性脑片电生理学发现，aRMS同时改变兴奋性和抑制性突触传递动力学，其中突触衰减时间和瞬态突触传递特性改变是关键机制，单一因素无法完全解释现象，需多参数协同作用。
作者：Archana Proddutur | Daniel J. Rindner | Ghalia Azouz | Kevin T. Beier | Gyorgy Lur
加州大学欧文分校神经生物学与行为系，McGaugh Hall，欧文，CA 92697
摘要
反复暴露于压力会扰乱认知过程，包括注意力和工作记忆。支持这些功能的关键机制是神经元即使在刺激不再存在时也能持续产生动作电位。目前尚不清楚压力是如何影响这种持续的神经元活动的。我们发现，在青春期反复暴露于多种同时发生的压力源（aRMS）会阻碍后顶叶皮层（PPC）中第5层锥体神经元（L5 PNs）产生持续放电的能力。为了确定这种效应的机制，我们结合了计算建模和来自雄性小鼠的急性脑切片的全细胞膜片钳电生理学研究。我们的模型预测，内在兴奋性的改变、局部连接性的降低、谷氨酸传递的减弱或抑制作用的增强都可能解释持续活动的减少。在体外实验中，我们发现aRMS对兴奋性和复发性连接性的影响很小。然而，压力暴露改变了L5 PNs之间的兴奋性连接特性，特别是影响了衰减动力学和短期突触动态。此外，aRMS增加了PPC中的抑制性张力，改变了GABAa和GABAb受体介导的反应。将观察到的生理变化纳入我们的网络模型后，我们发现没有任何一个单一参数足以单独再现压力引起的持续放电减少。相反，需要兴奋性和抑制性突触传递的共同作用才能影响持续活动。这些数据表明，神经和电路功能的多种变化共同作用，导致了压力对认知过程的影响。
引言
慢性压力是认知功能障碍的已知风险因素，经常影响注意力、决策能力以及短期和长期记忆（Arnsten, 2009; Libovner et al., 2020; McEwen, 2017; McEwen et al., 2016; Park and Lur, 2024; Sousa and Almeida, 2012）。这些高级认知过程依赖于工作记忆，即神经回路在缺乏连续感觉输入的情况下仍能短期保持信息的能力（Gold and Shadlen, 2007; Goldman-Rakic, 1995）。这些过程的机制被认为是对短暂刺激的持续或持久动作电位放电，这使得认知表征能够暂时保留（Fuster and Alexander, 1971; Larimer and Strowbridge, 2010; M. Wang et al., 2013; Zylberberg and Strowbridge, 2017）。这种持续活动已在海马体、顶叶区域和前额叶皮层中被报道（Andersen and Cui, 2009; Fuster, 2021; Shadlen and Newsome, 2001）。
大量证据表明，压力暴露会显著干扰参与持续活动的神经回路的功能。例如，在前额叶皮层和海马体中，慢性束缚压力已被发现会改变突触连接性、降低可塑性并损害认知功能（McEwen et al., 2016; Sandi and Haller, 2015; Shonkoff et al., 2012; Sousa and Almeida, 2012）。在青春期早期到中期反复暴露于压力会改变后顶叶皮层（PPC）的连接性并降低小鼠的视觉空间工作记忆（Libovner et al., 2020）。然而，压力对持续动作电位放电的影响尚未得到充分研究。
理论研究表明，具有复发性兴奋性连接的皮层网络可以放大特定输入的信号，从而支持持续的动作电位放电（Compte, Brunel, Goldman-Rakic, and Wang, 2000; Peron et al., 2020; X. J. Wang, 2008）。在这样的网络中，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受体由于其长的衰减动力学而使网络层面具有持久性（X. J. Wang, 1999）。这种高增益的兴奋性框架需要精确的抑制性控制来防止过度兴奋，通常由γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元介导（Destexhe et al., 1998; Garcia Del Molino et al., 2017; Najafi et al., 2020; Papoutsi et al., 2014; Sadeh and Clopath, 2021）。事实上，兴奋性与抑制性平衡的破坏与动物模型中的认知障碍有关（Page and Coutellier, 2019; Rodrigues et al., 2024; H. L. Wang et al., 2019）。虽然有证据表明压力可以改变皮层神经元的内在兴奋性和突触连接性（Nawreen et al., 2021; Urban and Valentino, 2017），但这些相互关联的变化如何影响持续活动的机制尚不清楚。
本研究基于这样一个观察结果：在青春期小鼠中反复暴露于多种同时发生的压力源（简称aRMS）会降低PPC中第5层锥体神经元（L5 PNs）产生持续放电的能力。为了确定这种效应的机制，我们使用了一个持续放电网络的计算模型（Papoutsi et al., 2014）。该模型预测，兴奋性和抑制性突触连接的数量或强度的变化以及内在特性的改变可以解释观察到的持续放电减少。我们通过急性脑切片的全细胞膜片钳电生理学研究评估了这些模型预测，并发现aRMS影响了兴奋性和抑制性突触传递。为了评估每种变化对持续放电的影响，我们在计算模型中系统地探讨了它们各自的和共同的作用。这些测试表明，尽管单独来看这些变化并不显著，但压力对细胞和突触功能的综合影响可以显著改变持续放电。
实验部分
在青春期反复暴露于多种同时发生的压力会降低PPC中L5 PNs的持续放电
先前的研究表明，在青春期早期到中期反复暴露于多种同时发生的压力（aRMS）会改变后顶叶皮层（PPC）的突触连接性并降低视觉空间工作记忆（Libovner et al., 2020）。基于这些结果，我们假设aRMS会阻碍PPC回路产生持续神经元活动的能力。为了验证这一假设，我们对第5层锥体细胞（L5 PNs）进行了全细胞膜片钳记录
讨论
在这项研究中，我们探讨了在青春期反复暴露于多种同时发生的压力（aRMS）如何影响后顶叶皮层（PPC）中第5层锥体神经元（L5 PNs）的持续放电。我们发现aRMS显著降低了持续放电的持续时间和频率。通过结合计算建模、病毒追踪和膜片钳电生理学方法，我们系统地分析了内在特性、局部复发性连接性等
动物
所有实验均遵循NIH关于实验动物福利的指南，并获得了加州大学欧文分校机构动物护理和使用委员会的批准。雄性小鼠被分组饲养在安静、不拥挤的环境中，遵循12小时光照/黑暗周期，随意提供食物和水。所有实验中使用的C57BL/6雄性小鼠要么从Charles River购买，要么在实验室内部繁殖。压力组和对照组在窝内进行了平衡
资金来源
本工作得到了NIH/NIMH R01MH123686（G.L.）和NIH/NINDS R01NS127785（G.L.）的支持
作者贡献声明
Beier Kevin：验证、监督、资源提供、项目管理、方法论。
Ghalia Azouz：研究。
Gyorgy Lur：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资源提供、项目管理、方法论、资金获取、概念构思。
Rindner Daniel Jun：研究、数据分析、数据管理。
Archana Proddutur：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、验证、研究、数据分析
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢Dr. Lin C. Cheng在数据可视化方面的帮助，以及Mikko Oijala在我们压力设置和其他工程工作方面的贡献。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
