《Seminars in Cell & Developmental Biology》：Machines all the way up and cognition all the way down: Updating the machine metaphor in biology
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这篇综述文章批判性地审视了主流生物学中盛行的“机器隐喻”的局限性，并提出了一个革命性的新框架：“多尺度认知主义”。作者认为，细胞和发育生物学（CDB）中的生命过程展现出了惊人的集体适应可塑性，传统上将其视为“愚蠢部件”遵循局部规则的机器的观点不足以解释这种目标导向的、灵活的和有记忆的适应性行为。文章主张，认知能力（如记忆、学习、问题解决）并不专属于拥有神经系统的复杂生物，而是以不同程度的复杂性贯穿于所有生命层级，从分子网络、单细胞、到组织和有机体。作者通过大量发育生物学、再生医学和合成生物学实例（如涡虫再生记忆、蝾螈肢体再生、两栖动物“毕加索蝌蚪”面部重塑、人类细胞构建的“生物机器人”等）以及生物电模式的作用，论证了生命系统本质上是一种“多尺度能力架构”。最终，文章旨在弥合机制论与有机体论的哲学分歧，为理解生物体的形态发生、再生、癌症乃至智能的涌现提供了一个统一的、更具解释力和工程实用性的认知视角，有望推动再生医学和生物工程学的范式转变。
1. 引言
1.1. 关键知识与能力鸿沟
半个世纪以来，分子生物学与生物化学取得了巨大进展，但我们仍无法仅从基因组数据预测解剖结构、生理功能或行为。生物化学规则与期望的器官、系统水平结果之间的鸿沟，是再生医学等迫切需求中最关键的限制步骤。细胞和发育生物学（CDB）面临的根本问题是：微观的分子事件如何向上涌现为具有卓越集体适应可塑性的系统？这个问题从组织器官形态发生延伸到有机体形态与适应性行为。
自下而上的方法，从生物分子开始，似乎与生物体展现出的认知能力（如记忆、学习、适应性问题解决和能动性）相去甚远。这导致了一种常见的二元论观点：在某个复杂性阈值（如足够复杂的神经元和大脑）之上存在“真正的”认知，之下则完全没有。然而，本文认为认知并非“全有或全无”，而是存在于一个连续的行为能力谱系中。认知的一般原理在生命系统中无处不在。细胞和发育生物学（CDB）是唯一能够追踪从化学到复杂行为的、跨越相关组织尺度的能力缩放现象的学科，它可以“自然化”生物物质的认知，避免这种例外论和二元论立场。我们提出一种多尺度认知方法，认为认知功能存在于多个不同的时间和组织尺度的生物过程中，而非单一的阈值。
1.2. 当前概念格局：机制论 vs. 有机体论
关于生命的理解范式主要分为两派。主流是机制论：生命即机器。它将系统视为遵循机械局部规则的“愚蠢部件”。动力学系统视角作为机器范式的延伸，将一致的形态形式解释为解剖学过程的吸引子。尽管它允许在更高组织层次上出现“令人惊讶的结果”，但难以解释系统在环境敏感方式下改变目标（设定点）时所表现出的多层级适应可塑性。
有机体论者则认为，这些范式对于生命科学来说严重不足，因为它们未能恰当地连接自下而上的过程与目标驱动智能体明显的自上而下方面。他们指出当今机器（包括计算机）与生物世界展现的灵活性、可塑性和适应性之间存在鸿沟。
计算主义视角为简单的机器隐喻增添了许多力量，它引入了软件/硬件分离、抽象层次、模块化和自上而下控制等概念，在合成生物学和生物工程学中广受欢迎。然而，其弱点在于，它假定系统要么严格遵循规则（自下而上），要么被编程以特定方式运行（自上而下）。相比之下，认知主义强调系统中存在一个不仅仅遵循规则或按程序行事的层面，而是功能性地表征关于世界的信念和记忆，并拥有属于系统自身的偏好和目标。然而，认知主义仍受限于两个隐含假设：认知需要某个关键的复杂性阈值；自然选择是组织这种复杂性以产生这些行为的唯一机制。这保留了“适当”认知与构成它的“愚蠢部件”之间的二元论。
1.3. 我们的方法概述：多尺度认知
我们的方法基于自然主义、反神秘主义、广义解释观、无特权的因果层次、多元主义和实用主义等哲学立场。我们认为，识别机制并不会“解释掉”我们感兴趣的现象。事实上，“从头到尾的认知”与“从微观到宏观的机器”并不矛盾，且必须与之统一。
1.4. 通过多尺度视角自然化认知
我们使用“认知”并非指一种特殊的存在状态，而是指一系列可使用控制论、控制理论和行为科学的严谨工具进行处理的行为能力。这些能力包括过去状态的存储和回忆（记忆）、行为的改进或泛化（学习）以及适应性问题解决（智能）。所有这些能力都可以不同程度地存在。
例如，考虑一个已发育出尾部特征的形态结构。当将其移植到侧腹的不同身体位置后，微观细胞行为会改变方向：它们会解除已建立的尾部特征，重新配置自身以构建带有手指的肢体。这种转变表明，正常的形态结构不仅仅是固定景观中的稳定状态，而是具有在需要时协调和重新协调其组成部分的激进可塑适应潜力。这种可塑性是多层次组织协调下层能力并为上层提供新可能性的体现。
2. 能动性与生命的多尺度认知
2.1. 有机活动的指向性：细胞集体的控制论特性
CDB最显著的特征是构建身体的能力。以蝾螈肢体再生为例，肢体可以在近远轴的任何位置被截断并再生出一个完美的副本。一旦系统偏离其在形态空间中的正常位置，细胞立即离开静止状态，变得活跃。它们的协调行为迅速减小当前状态与设定点之间的差值。另一个例子是变态过程中的重塑：在“毕加索蝌蚪”实验中，即使面部器官被“打乱”放置，系统也能通过新的运动路径达到正确的最终配置。这些现象展示的并非一套预先确定的机械步骤，而是对解剖稳态的、环境敏感的反馈，它能检测并纠正错误。
2.2. 形态发生的集体智能
形态发生可以被视为一个集体智能在明确定义的解剖形态空间中向特定目标形态导航的行为。这种导航能力远超简单的可靠性，甚至超越了面对手术损伤时重建相同结构的能力。
例如，可重写的非遗传记忆：涡虫片段通常再生出一个具有1个头和1个尾的正常身体。然而，短暂的间隙连接（GJ）通讯阻断会导致片段形成双头形态，且这种新形态能在未来的再生轮次中永久持续（无需进一步处理），表明组织可以稳定存储重写的目标形态信息。
再如，创造性问题解决：蝶螈肾脏小管形成中，当细胞变得非常大（多倍体）时，系统会通过完全不同的机制（细胞骨架弯曲）来实现相同的解剖目标（形成具有管腔的小管）。这是形态空间中集体智能创造性问题解决的体现。
最极端的形态发生重构案例是植物虫瘿的形成：植物细胞在寄生虫信号的“入侵”下，能够构建出与正常叶片截然不同的复杂尖刺状圆形结构，这依赖于目标材料的能力来实现细节，而非微管理。
此外，从胚胎中解放出来的青蛙上皮细胞可以自组装成具有多种行为（包括运动和自我复制）的“异种机器人”；从成人气管中分离的上皮细胞也能形成“类人机器人”，它们能自我运动、表达大量差异基因，并能修复神经组织伤口。这些例子表明，当默认路径不可用时，遗传正常的细胞具有构建新的、自适应的、连贯的形态和行为结果的能力。
2.3. 发育信息的生物电层
生物电网络在形态稳态控制中起着关键作用。几乎所有组织都形成一个可兴奋介质，能够持有生物电模式，这些模式可以调节细胞行为和形态发生。这一层实现了形态认知的几个关键方面：作为记忆介质，存储可重写的设定点；提供自上而下的模块化控制；实现一种生理软件层，提供与基因编码硬件的显著独立性。通过改变存储在生物电模式中的信息（无需改变基因组），可以实现对形态的重新编程，例如使涡虫永久变为双头、使由致癌基因诱导的肿瘤正常化、修复由NOTCH突变引起的出生缺陷等。
2.4. 细胞层面之下：从头到尾的认知
认知能力不仅存在于细胞集体层面，甚至在单个细胞中也表现出学习、决策和在各种空间（如生理和转录空间）中导航的能力。这些特性甚至可以追溯到细胞内的生化基质。基因调控网络模型可以执行多种不同类型的学习，包括巴甫洛夫条件反射。这些例子说明了认知机制在多种尺度和介质/基底中的普遍性。这种反馈循环——整体学习其组成部分所不知道（也无法知道）的东西，并因此成为更高度整合的智能体——是生命能动性材料的一个强大方面。
3. 发展多尺度认知主义
3.1. 认知的核心机制原理
我们认为生物认知并非由任何特殊的认知特定机制提供，而是由一种因果层次与另一种因果层次之间的关系的性质所提供。
第一个原理可称为分层因果结构。低级细节通常在高级别上大量抵消，而高级别背景通常仅对低级别变量增加一个常数。整合信息理论（IIT）和相关因果涌现研究是描述此的一种可能框架。
第二个原理是，生物组织的每一层都协调着下层组件的能力，并为上层提供新的能力水平。这可以是一种简单的联想学习形式（如赫布学习），它足以形成联想记忆、泛化学习和适应性问题解决（无需程序员、教师或自然选择）。
第三个原理是因果压缩与扩展（生物领结模型）。因果联系在组织层次之间移动时被压缩和扩展。这种形式的分层因果架构足以表示具有潜在变量的深度模型，这些潜在变量对应于状态空间或相空间的高级特征，并产生具有非平凡意义的问题解决的多层次动力学。自由能原理和主动推断是形式化这些基础通用原理的主要候选框架。
