《Seminars in Immunology》：Emerging roles of IL-9 and Th9 cells in respiratory viral illnesses
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本文综述了Th9细胞分化及其分泌的IL-9在过敏性疾病和呼吸道病毒感染中的双重作用，探讨了其免疫调节机制及作为治疗靶点的潜力。
Jyotsna Dandotiya|Srikanth Sadhu|Rucha R. Chandwaskar|Amit Awasthi
印度法里达巴德转化健康科学与技术研究所免疫生物学与免疫治疗中心，邮编121 001
摘要
在抗原刺激和细胞因子信号的作用下，CD4? T细胞分化为不同的辅助亚群，产生Th1、Th2、Th9和Th17细胞谱系。这些亚群执行不同的免疫功能以保护宿主，但当其功能失调时也可能引发免疫病理反应。随着Th17和Th9细胞的发现，经典的Th1–Th2范式得到了扩展，揭示了Th细胞生物学的更多多样性和复杂性。Th9细胞在TGF-β和IL-4的影响下生成，其特征是产生大量的白细胞介素-9（IL-9）。IL-9现在被认为是一种多功能介质，由Th9细胞、肥大细胞、ILC2细胞和某些Th17亚群产生。命运图谱分析和报告基因小鼠模型提高了我们对产生IL-9的免疫细胞的理解，尽管在定义其时间和组织特异性动态方面仍存在局限性。如前所述，IL-9在过敏性炎症和哮喘中促进肥大细胞增殖、黏液过度分泌、上皮细胞变化和气道重塑。遗传学研究将IL-9/IL-9受体变异与哮喘等过敏性疾病的高发风险联系起来。同样，在呼吸道病毒感染（包括RSV和COVID-19）期间，IL-9会加剧2型炎症、粒细胞募集和黏液产生，从而加重气道阻塞。事实上，新证据表明Foxo1-IL-9轴在COVID-19中起作用，IL-9会增强肺部炎症并抑制抗病毒干扰素刺激的基因反应。总体而言，IL-9是病毒诱导的肺部病理的情境依赖性驱动因素，是一个有前景的治疗靶点，需要进一步深入的机制研究和转化应用。
引言
细胞因子驱动CD4? T细胞分化为不同的辅助T（Th）细胞亚群，如Th1、Th2、Th9和Th17细胞[1]、[2]、[3]。这些Th亚群在协调针对病原体的免疫反应中起着关键作用[1]。每个Th亚群都有独特的细胞因子谱型、转录程序和效应功能。虽然这些Th亚群对于清除细胞内和细胞外病原体至关重要，但在特定条件下它们也可能导致自身免疫疾病和过敏反应中的炎症。
1986年，随着Th1和Th2细胞的发现，Th1/Th2范式得以确立，因为这些T细胞的分化和功能需要不同的细胞因子[4]。幼稚CD4? T细胞在IL-12的存在下分化为Th1细胞，后者介导清除细胞内病原体所需的细胞依赖性免疫反应；而IL-4则促进向Th2谱系的分化，支持体液免疫和宿主对细胞外病原体（包括寄生虫）的防御[5]、[6]。Th1和Th2亚群是互斥的，因为一个亚群的发展和功能会抑制另一个亚群[4]。
长期以来，Th1和Th2细胞主导了免疫学研究，因为T细胞免疫学家将炎症性和免疫性疾病分类为Th1相关或Th2相关疾病。然而，随着发现了一些不由Th1或Th2细胞产生的细胞因子，将感染性和非感染性疾病与Th1和/或Th2联系起来的观点受到了挑战。这导致了存在具有不同于Th1和Th2细胞效应功能的Th细胞亚群的想法，这一想法始于第三种Th细胞亚群Th17细胞的发现[2]。Th17细胞的发现标志着该领域的重大进展。
与Th1和Th2细胞不同，后者需要单一细胞因子来启动分化，Th17细胞的分化依赖于TGF-β和IL-6的共同作用[7]、[8]。这是首次认识到两种细胞因子可以在分化过程中相互抵消各自的效应，并协同产生具有独特功能的新的T细胞亚群。例如，TGF-β单独存在时促进Foxp3?调节性T细胞（Tregs）的分化，这些细胞具有免疫抑制作用[7]；然而，当IL-6与TGF-β同时存在时，它会抑制Foxp3的表达并促进产生IL-17的Th17细胞的分化[7]。这一现象为免疫学家提供了一种强大的工具，通过探索两种或更多细胞因子的组合效应来识别新的Th细胞亚群。与此类似，TGF-β和IL-4的组合也相互抵消各自的效应，产生主要产生IL-9的Th细胞亚群，即Th9细胞[9]。
Th9细胞分化的发现始于2008年发表的两篇开创性论文[9]、[10]。这些研究表明，当幼稚CD4? T细胞在TGF-β和IL-4的作用下培养时，会分化为产生IL-9的细胞，这些细胞不表达Th1、Th2或Th17细胞的特征性细胞因子，即IFN-γ、IL-4和IL-17[10]。在此之前，IL-9被认为是Th2细胞因子，因为其功能主要在以Th2为主的实验模型（如利什曼原虫和寄生虫感染模型）中得到研究[11]。这些实验模型主要是为了了解实验环境中Th2细胞的生成和功能而开发的。
历史上，IL-9最初被鉴定为T细胞生长因子（TCGF），属于常见的γ链（γc）细胞因子家族，与IL-2类似[12]。早期的测序和细胞因子检测发现了一种分子量为32–39 kDa的新细胞因子，最初被称为p40或TCGF，后来正式命名为IL-9[12]。另一项独立研究进一步证明TCGF可以独立于IL-2支持Th2细胞的生长[13]。大约在同一时间，有一种称为肥大细胞增强因子（MEF）的因子被报道可以独立于IL-3促进肥大细胞的增殖和功能[12]。后来发现，这种因子实际上就是IL-9（或TCGF）。
由于IL-9被发现可以促进肥大细胞的功能，后续研究揭示了它在过敏性炎症和哮喘中的关键作用，因为肥大细胞是气道炎症的主要驱动因素之一，而肥大细胞会产生组胺[14]、[15]。遗传关联研究表明，IL-9及其受体与哮喘的易感性存在遗传关联[16]。这些研究使IL-9成为治疗过敏性哮喘和特应性的潜在候选因子。此外，IL-9还与其他Th1、Th2和Th17细胞因子一样，与免疫反应有关。初步研究表明，IL-9可以促进细胞外病原体（如寄生虫感染）的清除[17]。鉴于其在免疫和非过敏性炎症中的多效功能，确定IL-9的细胞来源变得至关重要，尽管其产生最初被认为与Th2细胞相关。然而，由于Th2细胞的异质性以及效应细胞因子的产生主要依赖于组织微环境，在这些条件下，Th2细胞产生的IL-9仍然难以确定。此外，随着Th17细胞的发现（Th17细胞产生的IL-9比Th2细胞更多），进一步支持了IL-9可能不应被归类为Th2细胞因子的观点[18]。此外，非T细胞也参与IL-9的产生，而肥大细胞是IL-9的主要产生者之一[19]。直到Th9细胞的发现，IL-9的细胞来源才得以明确。尽管IL-9由多种免疫细胞类型产生，但Th9细胞是其主要来源，并在驱动与过敏性炎症相关的免疫病理中起重要作用，尤其是在哮喘中[18]。新证据表明，IL-9和Th9细胞也在呼吸道病毒感染（包括RSV和COVID-19）中发挥重要作用，它们会加剧气道炎症和组织损伤。这些发现强调了在病毒感染中对Th9生物学进行全面表征的必要性，以便更好地理解其致病作用并确定潜在的治疗靶点。
节选
Th9细胞和其他产生IL-9的细胞
在IL-9被发现后的早期，它被认为是一种与Th2细胞相关的细胞因子，被认为可以支持Th2细胞的生长和功能。作为一种T细胞生长因子，与其类似，其主要来源最初被认为是Th2细胞。然而，随着Th9细胞的发现，这一认识发生了变化，因为Th9细胞产生的IL-9水平远高于其他已知的Th亚群（包括Th2和Th17细胞以及Treg细胞）。研究表明，IL-9可以
Th9细胞的转录调控
与Th1、Th2和Th17细胞亚群不同，目前尚未确定Th9细胞的特异性主转录因子。Th9细胞表达多种转录因子，其中许多与其他Th谱系共享，这使得定义Th9细胞的独特转录特征变得具有挑战性。尽管如此，确定对Th9细胞发育至关重要的关键转录因子为Th9细胞的转录特征研究铺平了道路。其中，PU.1
IL-9和Th9细胞在病毒性疾病中的作用
自从Th9细胞被发现以来，它们已被牵涉到多种炎症性疾病中，包括哮喘和特应性皮炎等过敏性疾病、炎症性肠病（IBD），以及多发性硬化症和银屑病等自身免疫性疾病。IL-9和Th9细胞的一个关键功能是促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞和其他粒细胞的功能。事实上，IL-9被发现是肥大细胞的生长因子
IL-9在呼吸道病毒性疾病中的未来方向
IL-9的作用范围从调节自身免疫和炎症性疾病、癌症扩展到感染。由于其多效功能，IL-9不仅作用于T细胞和非T细胞，还促进非免疫细胞（如上皮细胞）的功能。IL-9在RSV和COVID19等呼吸道病毒感染中的新作用，以及进一步阐明IL-9在目标器官（如肺部）中发挥功能的机制，将至关重要作者贡献
Amit Awasthi提出了这个研究主题。Amit Awasthi、Jyotsna Dandotiya、Srikanth Sadhu和Rucha Chandwaskar共同撰写了手稿。
作者贡献声明
Jyotsna Dandotiya：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Srikanth Sadhu：撰写——审稿与编辑。Rucha R. Chandwaskar：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，监督，概念构思。
资助
本研究得到了BRIC-转化健康科学与技术研究所和生物技术系的内部资助。
