《Sleep Medicine》：Exploring shared hypoxic pathways in cancer and obstructive sleep apnea: A critical review of extracellular vesicles-non-coding RNA signaling and biological plausibility
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本综述聚焦于低氧在癌症与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中的核心作用，探讨了细胞外囊泡（EVs）及其非编码RNA（ncRNA）货物在介导不同低氧模式（慢性低氧（CH）与间歇性低氧（IH））下细胞间通讯的关键机制。文章系统梳理了缺氧诱导因子（HIF）信号通路、EV-ncRNA调控网络，并评估了OSA相关IH影响癌症生物学的潜在分子交集与生物学合理性，为理解低氧驱动的系统性通讯提供了创新框架。
探索癌症与阻塞性睡眠呼吸暂停中共通的低氧通路：细胞外囊泡-非编码RNA信号传导与生物学合理性的批判性综述
氧气是细胞稳态与生存的基础，当供氧不足时，细胞会进入低氧状态。这种状态在癌症和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等多种疾病中扮演着核心角色。有趣的是，虽然机制不同——癌症肿瘤微环境（TME）中多为慢性低氧（CH），而OSA的标志是间歇性低氧（IH）——但两者都通过一系列复杂的分子信号影响疾病进程。近年来，细胞外囊泡（EVs）及其携带的非编码RNA（ncRNA），如microRNA（miRNA）和环状RNA（circRNA），被确认为低氧诱导细胞间通讯的关键介质。这篇综述旨在梳理当前认知，探讨低氧如何重塑EV-ncRNA信号，并评估OSA相关IH与癌症生物学之间可能存在的、尚未完全证实的机制联系。
1. 引言：低氧——一个多面的驱动因素
低氧远非单一状态，它在时间和空间上呈现多种模式，主要包括CH、急性低氧（AH）和IH。在癌症中，快速增殖和紊乱的血管化导致TME内固有的CH，驱动血管生成、代谢重编程和恶性进展。相反，OSA的特征是呼吸暂停与恢复导致的IH循环，这会触发波动性氧化应激、交感神经激活和炎症信号。尽管模式不同，CH和IH都能激活低氧诱导因子（HIF）依赖和非依赖的通路，这表明OSA与癌症生物学之间可能存在部分交汇的机制。然而，目前的临床证据尚不足以支持OSA与癌症之间存在因果关系，仅表明其具有生物学合理性。
2. 低氧生物学与HIF机制
细胞对低氧的核心适应性反应由HIF介导。在常氧条件下，HIF-α亚基会被脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化，进而被泛素化降解。在低氧下，PHD活性被抑制，HIF-α稳定，转入细胞核与HIF-1β形成二聚体，结合至靶基因的缺氧反应元件（HRE），启动一系列适应程序。
关键区别在于低氧的模式：CH导致HIF持续稳定，驱动长期的转录重编程，这在TME中很典型。而IH则产生振荡性的HIF稳定与降解循环，这种模式会加剧活性氧（ROS）的产生和核因子κB（NF-κB）等炎症通路的激活，从而引发与CH不同的生物学效应。实验研究表明，与CH相比，IH可能促进更具侵袭性的癌症表型。
3. OSA与癌症的关联：证据与争议
流行病学研究（如威斯康星睡眠队列）曾提示严重OSA与癌症死亡率增加相关，尤其是夜间低氧血症严重的患者。然而，后续研究结果不一，存在异质性。肥胖、吸烟等混杂因素干扰巨大，且用于诊断OSA的呼吸暂停低通气指数（AHI）并不能可靠反映低氧负荷。因此，现有临床证据远未达到确证因果关系的程度。
临床前研究提供了更强的生物学合理性：IH动物模型显示肿瘤生长加速、血管生成增加、转移潜能增强。这些效应通过HIF-1α稳定、肾上腺素能激活、氧化应激和免疫重塑实现。目前最科学的解读是，OSA（尤其是伴有严重夜间低氧时）可能作为一种肿瘤修饰性疾病，影响癌症进展，而非直接启动恶性转化。
4. 细胞外囊泡与非编码RNA：低氧的信使
EVs是所有细胞释放的膜结合纳米颗粒，是细胞间通讯的重要载体。根据国际细胞外囊泡学会（ISEV）建议，可按大小分为小EVs（sEVs）、中/大EVs（m/lEVs）等。EVs携带蛋白质、脂质和核酸，其中ncRNAs（特别是miRNAs、长链非编码RNA（lncRNA）和circRNAs）是关键调控分子。
在癌症和炎症性疾病中，EV的分泌及其分子构成会发生显著改变，反映出源细胞的代谢和微环境状态。例如，miR-210作为“主低氧miRNA”，在低氧细胞和低氧-EVs中持续上调。lncRNAs如HOTAIR、MALAT1，以及circRNAs如circDENND4C、circHIPK3，也常在低氧下表达改变并被包装进EVs，影响血管生成、上皮-间质转化（EMT）和免疫逃逸等过程。
5. 低氧与EV-ncRNA的相互作用
低氧深刻影响EV的生物发生、释放和分子组成。低氧通过HIF依赖的机制（如调控Rab GTP酶、ESCRT复合物成分）增强EV的分泌，并选择性富集特定的ncRNAs。RNA结合蛋白（如hnRNPA2B1、YBX1）在低氧应激下发生改变，参与了这种选择性装载。
在OSA相关的IH背景下，研究也发现循环EV的数量和表型发生改变。OSA患者血浆来源的EVs携带的内皮激活标记物（如ICAM-1）和促炎特征增加。EV相关的miRNAs（如miR-34a、miR-146a、miR-155）谱发生失调，这些miRNAs参与氧化应激、内皮功能障碍和炎症信号。IH还可能影响EV中circRNAs和lncRNAs的包装。
6. COPD、OSA与癌症的交集
慢性阻塞性肺疾病（COPD）与OSA常共存（重叠综合征）。COPD本身是肺癌的独立危险因素，其慢性炎症、氧化应激和CH环境易于致癌。当OSA叠加于COPD时，IH会加重氧化应激和内皮功能障碍，理论上可能放大癌症风险。然而，流行病学数据异质，目前尚无结论性证据支持OSA在COPD人群中有协同致癌效应。重叠综合征患者体内EV和ncRNA谱的改变，为研究低氧相关致癌机制提供了一个潜在的临床模型。
7. 未来方向
未来研究需解决几个关键空白：首先，需要能更准确模拟临床OSA氧气波动模式的实验模型。其次，必须系统地表征OSA患者的EV和ncRNA谱，并比较治疗（如持续气道正压通气（CPAP））前后的变化。整合多组学方法（小RNA测序、circRNA分析、蛋白质组学）对于阐明机制至关重要。此外，需要大规模、控制良好的临床队列研究，并纳入标准化的低氧负荷指标，以厘清OSA与癌症关联中的不一致性。如果特定的低氧诱导EV货物或ncRNAs被证明具有机制相关性，它们有望成为早期检测的生物标志物或药物干预的靶点。
8. 结论
低氧是连接癌症进展与OSA等慢性疾病的一个统一生物学轴。虽然TME中的CH是恶性演进的明确驱动力，但OSA特征性IH的相关性更为复杂且未完全明确。EVs及其ncRNA货物已成为低氧驱动细胞间通讯的高度动态介质，为OSA相关IH与癌症行为之间潜在的相互作用提供了生物学合理性。然而，直接的人类证据仍然缺乏。低氧调控的EV-ncRNA信号代表了一个前景广阔但仍处于发展中的领域。未来的研究需要整合生理学上准确的IH模型、多组学EV表征以及严谨的纵向临床研究，才能最终阐明OSA是否以及如何影响肿瘤的发生、发展或进程。
