基于结构的GLP抑制剂抗癌剂设计：一项综合性的计算机模拟研究，整合了3D-QSAR、分子对接、分子动力学模拟和量子力学计算

《ChemistrySelect》：Structural-Based Design of GLP Inhibitors as Anticancer Agents: A Comprehensive in Silico Study Integrating 3D-QSAR, Molecular Docking, MD Simulations, and Quantum Mechanical Calculations

本研究通过3D-QSAR分析筛选出具有高活性和优良ADMET特性的喹诺酮类GLP抑制剂候选化合物，并利用分子动力学和量子化学方法验证其与受体结合的稳定性和合理性，为后续药物开发提供了理论依据。

　　

摘要

在这项研究中，对38种作为GLP抑制剂的喹唑啉衍生物进行了三维定量结构-活性关系（3D-QSAR）分析。比较分子相似性指数分析（CoMSIA）模型显示出较高的内部一致性（Q2 = 0.515，r2 = 1.000）和良好的外部预测能力（K = 0.959，K′ = 1.038，t/t′ = –0.338，R2m = 0.98）。利用CoMSIA模型和分子对接技术对包含51,369种化合物的喹唑啉库进行了虚拟筛选，以识别潜在的GLP抑制剂。新预测的化合物表现出比已知活性化合物BIX、E72和UNC0224更强的活性。这些化合物的ADMET特性也得到了评估，其中表现最佳的三种化合物（Q1、Q2和Q3）因具有优越的药代动力学特性而被选为有前景的GLP抑制剂候选物。通过分子动力学（MD）模拟评估了这三种化合物在3RJW活性位点的结合稳定性（即3RJW_Q1、3RJW_Q2和3RJW_Q3），结果显示其结合稳定性良好，均方根偏差（RMSD）低于0.7纳米。从MM-GBSA和MM-PBSA分析获得的相对结合自由能（ΔGbind）值与对接分析得到的总评分一致，进一步证实了结果的可靠性。残基能量分解分析指出PHE1087、PHE1158、ASP1090和PRO1121四个关键氨基酸对结合亲和力有重要贡献。此外，使用量子原子分子理论（QTAIM）进行的电子密度拓扑分析结果与分子对接结果一致，进一步证明了该计算方法的准确性和可靠性。

图形摘要

蛋白质甲基转移酶的重要功能及其在人类疾病中的作用引发了人们对这些酶的治疗靶点研究的日益关注。这在过去十年中推动了针对甲基转移酶抑制剂发现和开发的活跃且快速发展的研究领域。本研究探讨了喹唑啉衍生物作为GLP抑制剂的有效性（PDB ID：3RJW）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可应合理要求向通讯作者索取。