哺乳动物夜间与日间活动模式转换的细胞基础

《SCIENCE》：A cellular basis for the mammalian nocturnal-diurnal switch

哺乳动物昼夜活动节律转换的分子机制研究揭示，日行性哺乳动物细胞通过进化增强的mTOR和WNK信号通路热稳定性，使其对温度和渗透压变化的响应与夜行性物种相反，从而驱动昼夜节律逆转。实验证实抑制mTOR通路可逆转夜行性小鼠的节律特性。

　　

编辑总结

当凶猛的恐龙在地球上肆虐时，哺乳动物选择夜间活动是有利的。这些掠食者灭绝后，许多哺乳动物（包括人类的祖先）将它们的日常活动模式改为白天活动。Beale等人研究了那些保留相同生物钟组件的动物如何实现这种转变。影响细胞生物钟时间的因素之一是温度：夜间活动的动物细胞对温度变化更为敏感，且在较高温度下其生物钟运行速度更快。这似乎反映了调节蛋白质翻译速率的信号通路在蛋白质磷酸化方面的差异。抑制含有mTOR（雷帕霉素的作用靶点）的信号通路可以使夜间活动的老鼠细胞更倾向于白天活动。——L. Bryan Ray

结构化摘要

引言

现代哺乳动物的祖先完全是夜行性的，在恐龙统治时期它们避免在白天活动。直到非鸟类恐龙灭绝后，哺乳动物才开始进入白天的生态位，导致它们的日常生理节律与昼夜相反，但大脑的主生物钟并未发生变化。白天活动性在多个物种中独立演化，但在能量平衡极低的条件下，某些夜行性物种也可能自发出现这种转变。目前尚未发现任何特定的神经解剖结构能够作为哺乳动物夜间-白天活动模式的转换开关，因此我们提出了这一生物信号转换机制可能是细胞自主控制的假设。

研究依据

生物钟节律是大多数哺乳动物细胞的基本特征。诸如糖皮质激素和胰岛素信号等日常激素信号能够将细胞生物钟与外部昼夜周期同步，对白天和夜间活动的哺乳动物细胞产生相似的影响。然而，最近的研究表明，人类细胞和小鼠细胞在几种基本生化过程的速率和平衡状态上存在显著差异。因此，我们探讨了直接影响细胞生物化学的日常系统性因素（如温度和渗透压）是否会对白天和夜间活动的哺乳动物细胞产生不同的影响。为此，我们比较了细胞和组织在急性、长期及周期性刺激下的反应，从生物发光报告基因、蛋白质组、蛋白质修饰（磷酸蛋白质组）和蛋白质合成等多个层面进行了研究。我们还利用比较基因组学方法识别了与白天活动偏好相关的基因，并在细胞、组织和活体小鼠中干扰这些相关通路以验证其因果关系。

结果

通过使用日常的温度或渗透压周期作为实验工具，我们观察到白天活动和夜间活动的细胞对环境变化的响应方式截然不同，这反映了它们各自的时间生态位。人类细胞和小鼠细胞不仅在响应强度上存在差异，在响应方向上也有所不同。此外，温度变化在人类细胞和小鼠细胞中引发了不同的蛋白质合成和磷酸化变化，表明雷帕霉素的作用靶点（mTOR）和无赖氨酸（WNK）激酶信号通路可能存在差异性调控作用。比较基因组学研究证实，这些通路中的基因在白天活动的哺乳动物中演化速度更快，使得它们的生物钟更能抵抗溶剂热力学的干扰，这符合能量节约的适应策略。最后，在夜间活动的小鼠细胞和组织中干扰mTOR信号通路足以使其生物钟更倾向于白天活动模式。

结论

我们发现了一种细胞内在的、基于热力学的机制，解释了哺乳动物从夜间活动向白天活动转变的过程。通过将细胞对热力学干扰的响应与mTOR和WNK通路中的基因变化联系起来，我们的研究揭示了白天活动性如何在哺乳动物中多次独立演化。更广泛地说，这些发现表明，即使是像对温度的响应这样的基本细胞特性，也可能在不同物种间存在系统性的差异，这对生物钟生物学和时间生态位具有深远影响。

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细胞生物钟对干扰的适应性进化是哺乳动物白天活动性的形成途径。

现代哺乳动物具有多样的活动模式，而白天活动性的出现加速于白垩纪-古近纪（K-Pg）大灭绝之后。在夜间和白天活动的哺乳动物中，大脑主生物钟（SCN）下游的生物钟组织方式存在差异，这表明存在信号转接机制。我们发现，白天活动的细胞通过mTOR和WNK信号通路的共同变化来抵御热力干扰，从而导致细胞整体功能的差异和生物钟节律的相反。

摘要

早期哺乳动物是夜行性的，而恐龙则主要在白天活动。哺乳动物向白天活动的转变在白垩纪-古近纪大灭绝后加速，但其背后的机制尚不清楚。我们发现了一种保守的、细胞内在的热力学机制，可能促进了这一转变。在白天活动的哺乳动物细胞中，蛋白质合成、磷酸化和生物钟节律对温度变化的敏感性低于夜间活动的哺乳动物细胞。比较基因组学研究表明，包括雷帕霉素的作用靶点（mTOR）在内的关键信号通路经历了加速演化，使得这些细胞的生物钟更能抵抗热力和渗透压的干扰。在夜间活动的小鼠中，抑制mTOR信号通路可以使其细胞、组织和行为更倾向于白天活动。这些发现揭示了夜间-白天活动转换的遗传和生化基础，强调了细胞信号网络如何编码复杂的表型特征（如时间生态位的选择）。