近端下肢肌萎缩侧索硬化症（ALS）表型的临床特征分析：一项回顾性队列研究

《Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration》：Clinical characterization of the proximal lower-limb ALS phenotype: a retrospective cohort study

肌萎缩侧索硬化症（ALS）罕见近端下肢起病亚型特征及临床随访：回顾分析1980例发现15例（0.75%）以近端下肢对称/不对称无力起病，男性占73%，中位年龄58.7岁，9例基线CK升高。随访中6例（40%）症状稳定60.1个月，其余进展至上肢或延髓。NSG检测发现SOD1、VAPB、C9ORF72突变。

　　

摘要

本研究描述了一种罕见的肌萎缩侧索硬化症（ALS）表型，其发病初期主要表现为近端下肢无力，这种表现常与肌病相似。我们回顾性分析了1980名患者，其中15名（0.75%）具有这种非典型的发病特征。患者主要为男性（73%），发病中位年龄为58.7岁。大约一半的患者表现为对称性的近端下肢无力。在11名接受检测的患者中，有9人的肌酸激酶（CK）水平升高。随访（中位时间53.7个月）显示，6名患者持续出现孤立的下肢无力，持续时间为中位60.1个月，而其他患者病情进展至上肢或延髓区域。通过对9名患者进行NSG测序，发现了3名患者的基因突变（SOD1、VAPB和C9ORF72）。这种表型给诊断带来了挑战。尽管存在样本量小和回顾性研究设计的局限性，但这些发现强调了这种特定ALS亚型的异质性，但通常进展缓慢且预后良好，为鉴别诊断提供了有价值的临床信息。

关键词：

• 肌萎缩侧索硬化症
• 肌病
• 表型
• 近端下肢无力
• 病情进展

引言

肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的临床表现具有显著异质性，包括发病部位、上运动神经元（UMN）和下运动神经元症状的分布以及病情进展速度（参考文献1）。

除了经典的脊髓性或延髓性ALS定义外，还有其他几种表型需要考虑，其中包括下肢（LL）发病。这些表型包括Patrikios综合征（参考文献2）、假性多发性神经炎性ALS（参考文献3）、腿部肌萎缩性双瘫（参考文献4）、废腿综合征（参考文献5）或挥鞭样腿综合征（参考文献6）。这些患者通常表现为不对称症状，主要影响远端肢体，没有UMN症状，并且生存期较长（参考文献6）。

最近的一项分类建议将下肢发病分为远端型和近端型（参考文献7）。在我们的队列中，我们发现了一组罕见的ALS患者，他们表现为进行性的近端下肢无力，符合Meyer等人的O4p表型分类（参考文献7）。

研究对象和方法

我们对ALS诊所的患者进行了回顾性病历审查。纳入标准是发病初期存在近端下肢受累（O4p），表现为双侧受累或病情迅速进展（<6个月）至对侧近端肢体。排除了那些单侧症状稳定（符合先前描述的罕见表型参考文献5）的患者、在初始阶段仅表现为远端肢体受累随后进展至对侧近端肢体的患者，以及具有糖尿病性肌萎缩等混杂病因的患者。数据收集包括人口统计学信息、临床特征、神经生理学检查、实验室结果和基因检测。所有患者都在我们的中心接受了纵向的临床和神经生理学监测。

该研究已获得当地伦理委员会的批准。

结果

在总共1981名患者中，我们发现了15名O4p表型的患者（0.75%）。其中11名为男性（73%），发病年龄中位数为58.7岁（四分位数范围：53.5–63.5岁）。其中7名患者的症状表现为对称性O4p，其余患者的症状为不对称性。所有患者均为白种人，仅有一名为非洲裔。没有患者有既往疼痛、体重下降、肌肉疾病、自身免疫性疾病或脊髓病变的病史。7名患者没有UMN症状。然而，其中一名患者最初表现为肌肉痉挛和肌酸激酶水平显著升高，随后迅速发展为ALS。4名患者出现颈部屈肌无力；但所有患者在发病时均无延髓受累。肌电图（EMG）显示，在诊断时10名患者（67%）的上肢和下肢存在神经源性改变。数据总结见表1。

表1. 患者特征。

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所有患者均接受了随访，中位随访时间为53.7个月（四分位数范围：35.6–85.9个月）。6名患者持续表现为孤立的下肢无力，持续时间为中位60.1个月（四分位数范围：54.1–111.8个月），而其余患者的病情进展至其他部位，包括上肢（9名）和延髓区域（5名）。5名患者病情进展较快（<12个月），4名患者被归类为缓慢进展型（参考文献7），符合挥鞭样腿综合征的标准（参考文献6）。对9名患者进行了NSG测序，发现了多种基因突变，包括SOD1和VAPB的两个致病点突变、C9ORF72的一个六核苷酸扩展，以及HNRNPA2B1的一个可能为良性的多态性（表1）。VAPB突变患者和C9ORF72扩展患者均有ALS的家族史。而基因检测结果阴性的患者均无家族史。

在11名患者中基线时测量了肌酸激酶水平，其中9名（82%）的水平升高。6名患者（55%）的肌酸激酶水平显著升高（>400 UI/L，正常范围< 180 UI/L）。

讨论

主要表现为近端和对称性肌肉无力的情况在肌病中最为典型（参考文献8）。据我们所知，除了两例被诊断为腿部肌萎缩性双瘫的病例（参考文献4）外，这种ALS O4p表型此前尚未被详细描述。在这些病例中，与肌病的鉴别诊断可能具有挑战性，尤其是考虑到肌酸激酶水平异常的频率较高，还可能包括某些罕见的运动神经元病变（参考文献9）。肌电图对于诊断至关重要，可以在不进行肌肉活检的情况下排除肌病的可能性。

Wijesekera等人（参考文献6）报告称，在他们的伦敦队列中，4%的患者表现为挥鞭样腿综合征，其特征为远端发病且12个月内无病情进展。该组患者的性别分布无明显差异，大多数病例没有UMN症状，生存期较长。相比之下，我们发现的O4p表型以男性为主，结局更为异质，但大多数患者的临床表现为良性。

我们的研究存在一些局限性，包括回顾性设计、样本量有限以及缺乏神经丝水平的检测。然而，由于进行了完整的纵向随访，本研究对该罕见ALS表型进行了更详细的描述。尽管病情进展具有异质性，但总体预后良好，这是一个关键的临床发现。

数据可用性声明

与本研究相关的数据集包含敏感信息，不能公开发布，但可根据感兴趣研究人员的合理请求提供给通讯作者，通讯作者会将数据传输协议请求转交给相关伦理委员会。