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环境污染物通过脂质组学揭示的鱼类脂代谢紊乱机制与未来研究方向。脂质组学系统分析污染物（如PFAS、农药等）在鱼类器官（肝、脑、肌肉等）引发的脂质代谢失调，涉及甘油磷脂合成、鞘脂代谢及β氧化受阻等分子事件，并强调多组学整合与动态通量分析的必要性。
周玉曦|罗丽军|梁成倩|华江焕|韩健|周炳生
中国科学院水生生物研究所，育种生物技术与可持续水产养殖国家重点实验室，武汉430072，中国
摘要
环境污染物对脂质代谢的广泛干扰是化学暴露与代谢健康之间的关键纽带。脂质组学作为代谢组学的一个快速发展的分支，已成为全面描述这些干扰的强大工具，为毒性分子机制提供了前所未有的见解。本综述系统总结了利用鱼类模型进行的、由脂质组学驱动的关于污染物诱导的脂质代谢紊乱的研究。我们系统地记录了多种环境污染物引发的脂质特征变化。除了描述性总结外，我们还强调了脂质组学在揭示器官特异性毒性和解析潜在分子启动事件（如甘油磷脂生物合成、鞘脂代谢和脂肪酸β-氧化的扰动）方面的独特能力。我们还讨论了影响鱼类脂质代谢紊乱的因素。我们的讨论中有相当一部分内容专门针对当前的方法学挑战，从脂质提取和检测到数据分析，这些挑战限制了脂质组学的全部潜力。最后，我们提出了一个前瞻性的研究框架，倡导整合多组学方法、动态通量分析、暴露建模的生态相关性以及不良结局途径（AOPs）的开发。这项工作不仅旨在巩固现有知识，还旨在激发方法学创新，并指导未来环境脂质组学的机制研究。
引言
近年来，越来越多的研究报道了环境污染物对代谢的干扰作用，有证据表明它们中的许多具有优先干扰脂质代谢稳态的能力（Wang等人，2024a）。这些污染物被认为是脂质代谢干扰物（LMDs），包括但不限于新兴有机污染物（Liu等人，2023；Zhou等人，2024；Min等人，2025）、农药（Yan等人，2023；Mesmar等人，2024a，2024b）和微/纳米颗粒（Zheng等人，2024）。重要的是，污染物诱导的脂质代谢失调与代谢综合征的发病机制有关，如代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）、肥胖和2型糖尿病（T2D）（Heindel等人，2017；Wang等人，2024a）。脂质是所有生物体中的基本生物分子，作为细胞膜的主要结构成分、重要的能量储存物质和关键的信号分子。根据脂质代谢物和途径策略（LIPID MAPS）分类系统，脂质根据化学结构被分为八大类：脂肪酸（FA）、甘油脂（GL）、甘油磷脂（PL）、鞘脂（SP）、固醇脂（ST）、萜醇脂（PR）、糖脂（SL）和聚酮类（PK）（Parrish，2013）。这种结构多样性奠定了脂质介导的广泛生理过程的基础。鉴于脂质稳态在能量代谢和代谢疾病发病机制中的关键作用，阐明污染物如何干扰这些途径对于评估相关的生态和人类健康风险至关重要（Maradonna和Carnevali，2018；Wang等人，2024a）。
脂质组学的出现，作为代谢组学的一个分支，专门用于大规模研究脂质，彻底改变了我们研究这些干扰的能力。通过识别和量化脂质种类，脂质组学有助于研究它们在细胞代谢、信号传导、能量储存和膜结构中的作用。虽然最初在生物医学研究中将脂质谱与肥胖和糖尿病等疾病联系起来以及药物发现中起着关键作用（Lamaziere等人，2014；Zhao等人，2014；Wenk，2010），但脂质组学现在已成为环境毒理学中不可或缺的工具。它越来越多地被用于揭示污染物诱导的脂质代谢紊乱及其潜在机制（Waqas等人，2025）。
脂质组学在毒理学中的应用依赖于稳健的实验模型。包括体内系统、体外人类细胞系和动物模型在内的多种实验模型被广泛用于脂质组学研究（Maradonna和Carnevali，2018）。特别是小型鱼类模型在体内研究中具有独特优势，包括易于培养、生命周期短以及适合高通量筛选（Awad等人，2024）。因此，对暴露于污染物的鱼类的脂质组学分析已经增加，并在肝脏（Zhao等人，2021；Bejaoui等人，2024；Wormington等人，2024）、肠道（Wormington等人，2024）、大脑（Zhang等人，2020a）、睾丸（Zhang等人，2023）、血清（Yan等人，2012；Du等人，2025）、肌肉（Marque?o等人，2019a）、胚胎或幼体（Jeon等人，2016；Ivantsova等人，2023；Min等人，2025；He等人，2024）等组织中产生了全面的数据。斑马鱼（Danio rerio）由于其与人类的高度遗传同源性，已成为阐明脂质代谢毒性保守机制的特别有价值的模型（Awad等人，2024）。
在这篇综述中，我们全面总结了利用鱼类模型进行的、由脂质组学驱动的关于污染物诱导的脂质代谢毒性的最新研究进展。我们在主要的科学数据库（PubMed、Web of Science、Science Direct、Wiley Online Library和SpringerLink）中进行了关于基于脂质组学的鱼类脂质代谢紊乱的系统性文献搜索，涵盖了自2005年以来发表的文章，包括开创性和前沿研究。我们总结了脂质组学的方法学进展、污染物特异性脂质干扰效应以及鱼类模型中的毒性机制。我们强调了脂质组学在解析代谢紊乱模式和揭示分子启动事件方面的能力。此外，我们批判性地评估了当前的方法学局限性，并提出了综合性的未来策略，包括多组学整合、动态通量分析和生态相关的暴露建模，以解决关键知识空白。这一前瞻性视角旨在激发方法学创新和环境污染物介导的脂质代谢紊乱的机制发现。
章节片段
脂质组学研究方法和技术
脂质组学的工作流程包括三个关键且相互依赖的阶段：样品预处理、脂质检测和数据分析（如图1所示）。每个阶段的方法选择极大地影响了结果的覆盖范围、准确性和生物学解释，特别是在环境毒理学的背景下，样品复杂性和污染物相互作用至关重要。
关键脂质变化的功能意义
脂质组学系统地证明了环境污染物会导致鱼类脂质谱的广泛变化。仅仅将这些变化描述为“增加”或“减少”是不够的，理解它们的生物学意义至关重要，特别是特定脂质类别如何维持细胞和器官健康，以及它们的干扰如何转化为具体的病理生理结果。然而，目前的脂质组学方法本身无法确定
污染物对鱼类脂质代谢的特异性影响
具有不同理化性质的污染物可能对鱼类的脂质代谢产生不同的干扰。脂质组学已被广泛用于表征多种环境污染物如何干扰鱼类的脂质稳态。如表S1所全面总结的，研究涵盖了主要的污染物类别，包括全氟和多氟烷基物质（PFAS）、阻燃剂、农药、药物、纳米材料和内分泌干扰化学物质（EDCs）。
污染物诱导的鱼类脂质代谢紊乱机制
作为外源性干扰物，环境污染物通过多种分子途径破坏这种稳态，导致各种不良效应。根据现有文献的总结，已知的机制可以分为：核受体介导的信号传导和脂质代谢失调、氧化应激和线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）、肠道微生物群失调以及肠道-肝脏/大脑污染物的特性
环境污染物的理化性质，如疏水性、分子结构和生物累积潜力，是决定它们如何干扰鱼类脂质代谢的关键因素。研究表明，污染物的辛醇/水分配系数（log Kow）与鱼类中的生物浓缩因子（BCF）呈正相关，表明更具亲脂性的化合物更有可能在鱼类脂质中积累，从而增强其干扰作用局限性和未来方向
尽管脂质组学显著推进了我们对污染物诱导的鱼类代谢紊乱的理解，但仍有一些挑战限制了其全部潜力。方法学、实验设计、机制深度和生态相关性的局限性仍有待解决。
总结
本综述强调了脂质组学在推进我们对环境污染物如何干扰脂质代谢理解方面的变革性作用。通过实现全面的、高分辨率的脂质分析，脂质组学将这一领域从观察性毒理学推向了机制性和预测性科学。我们批判性地总结了这项技术如何阐明了污染物特异性和器官特异性的脂质变化，揭示了跨
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周玉曦：数据管理、撰写 - 原稿撰写、资金获取。罗丽军：数据管理、撰写 - 原稿撰写。梁成倩：数据管理、可视化。华江焕：撰写 - 审稿与编辑。韩健：概念构思、撰写 - 审稿与编辑、资金获取。周炳生：概念构思、监督、资金获取。
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周玉曦：数据管理、撰写 – 原稿撰写、资金获取。罗丽军：数据管理、撰写 – 原稿撰写。梁成倩：数据管理、可视化。华江焕：撰写 – 审稿与编辑。韩健：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、方法学、研究、资金获取、概念构思。周炳生：概念构思、监督、资金获取。
