《Biomaterials Advances》：Aptamer-targeted biomimetic gold nanostar core with mesoporous organosilica layer for NIR-triggered chemo-photothermal therapy and CT imaging of melanoma
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基于金纳米星与介孔有机硅复合平台的靶向诊疗一体化研究设计及其在黑色素瘤治疗中的应用，实现近红外响应的协同化疗-光热治疗和CT成像增强，细胞摄取效率提升，体内实验证实完全肿瘤消退与100%生存率。
雷亚娜·法泽利（Reyhaneh Fazeli）| 米娜·阿利卡尼（Mina Alikhani）| 西鲁斯·内库埃（Sirous Nekouei）| 阿斯玛·加埃米（Asma Ghaemi）| 卡利勒·阿布努斯（Khalil Abnous）| 西耶德·穆罕默德·塔格迪西（Seyed Mohammad Taghdisi）| 穆罕默德·拉梅扎尼（Mohammad Ramezani）| 莫娜·阿里博兰迪（Mona Alibolandi）
伊朗马什哈德医科大学药学院学生研究委员会
摘要
化学光热疗法（chemo-PTT）结合了化疗和光热消融技术，与单一模式治疗相比，显示出提高抗肿瘤疗效的潜力。然而，像黑色素瘤这样的恶性疾病仍需要更高效、更具针对性的治疗平台以及影像引导的治疗方法。本研究旨在开发一种近红外（NIR）响应性纳米平台，实现靶向药物递送、可控释放和协同化学光热疗法。为此，首先将金纳米星（AuNSts）涂覆一层介孔有机硅层（MOSNPs），然后包裹多柔比星（DOX），形成AuNSts@MOSNPs@DOX复合结构。为提高生物相容性和延长体内循环时间，这些纳米颗粒进一步被包裹在B16F0癌细胞膜（CCM）中，从而起到仿生“守门人”的作用。最终，通过Sgc-8c适配体连接，制备出Apt-AuNSts@MOSNPs@DOX@CCM复合体，用于特异性递送至黑色素瘤组织。这项工作提出了一种新型的双响应性仿生策略，结合了癌细胞膜伪装和适配体介导的主动靶向机制，提升了肿瘤特异性，并实现了影像引导下的化学光热疗法。该纳米平台具有较高的多柔比星装载能力（31.79% ± 5.4%）和装载效率（79.45% ± 13.5%），并且能够响应近红外光触发药物释放。体外实验表明，在化学光热疗法条件下，这种适配体修饰的纳米颗粒在B16F0黑色素瘤细胞中的摄取量和细胞毒性显著高于非靶向系统（p < 0.001）。体内实验结果显示，Apt-AuNSts@MOSNPs@DOX@CCM复合体与808纳米激光联合使用可导致肿瘤完全消退，实现100%的生存率，并增强计算机断层扫描（CT）成像效果。总体而言，这种多功能纳米平台为有效的黑色素瘤治疗提供了具有前景的靶向、影像引导策略。
引言
黑色素瘤是最具侵袭性和致命性的皮肤癌类型，以其快速生长和易向身体其他部位扩散的特性而闻名[1]。尽管目前的治疗方法（如手术、化疗和免疫疗法）已显示出良好的治疗效果，但黑色素瘤的治疗仍面临重大挑战[2]。其主要问题在于肿瘤容易产生治疗耐药性，且治疗过程中常伴随严重的副作用。简化早期检测方法和提高治疗效果是医学研究的重点[3]。
癌症是全球主要的死亡原因之一，因此开发高效的治疗技术至关重要。新一代纳米材料和纳米载体的引入显著推动了肿瘤药物递送技术的发展[4]。大多数纳米载体的主要目标是防止药物在体内过早降解，并确保其精准递送到肿瘤部位[5]。同时，新方法致力于降低正常组织中的药物浓度以减轻副作用。这些纳米载体通过被动靶向（如利用肿瘤的通透血管）或主动靶向（通过配体增强肿瘤细胞对药物的摄取）来实现药物释放[6][7]。这种策略可显著提升抗肿瘤效果，从而大幅提高治疗效果。纳米颗粒的合理设计至关重要，因为其结构与物理特性（如大小、电荷、形状和表面组成）直接影响生物分布、药代动力学、细胞内化途径和药物安全性[8]。
结合成像和治疗功能的纳米平台彻底改变了癌症治疗的精准性。早期发现癌症有助于成功治疗，而延迟发现则会导致癌细胞进入血液循环，引发转移和治疗失败[9][10]。治疗性纳米平台的开发对于癌症的诊断、治疗和预防扩散至关重要[11]。现有的癌症治疗方法（包括化疗和放疗）缺乏精准性，因为它们会损害健康组织而无法有效针对癌细胞。光热疗法（PTT）是一种先进的治疗方式，能在最小化副作用的同时有效破坏肿瘤[12][13]。光热系统中的光热剂将近红外（NIR）光转化为热能，通过局部消融实现肿瘤破坏[14]。常用的光热剂包括金纳米颗粒（AuNPs）[15][16]、MoS2纳米片[17]、多巴胺（PDA）[18]和CuS超结构[19]。
金纳米颗粒（AuNPs）出色的物理化学和光学性质使其适用于肿瘤靶向、成像和光热治疗[20][21][22]。最近的研究表明，金纳米颗粒在癌症治疗方面具有巨大潜力[23]。这些研究主要关注不同形状的金纳米颗粒（如纳米笼[14][24]、纳米棒[25]和纳米星[10][20][26]），以增强治疗效果。由于其优异的生物相容性和低毒性，AuNPs成为安全有效治疗手段的理想候选者[24]。
各向异性的金纳米颗粒具有强烈的局部表面等离子体共振（LSPR）特性，能有效吸收近红外光并将其转化为热能，使其成为光热治疗的理想候选材料[25][26]。其中，金纳米星（AuNSts）因多个高曲率分支而具有优异的光热转换效率，这归因于分支尖端产生的强电磁场放大效应[27]。
基于二氧化硅的纳米颗粒因出色的物理化学性质和FDA批准用于生物医学应用而受到广泛关注[28]。它们的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNPs）具有高表面积、多功能修饰和可调孔径等优势，适用于药物递送、治疗性诊断和组织工程[29]。
尽管在光动力和光热治疗中MSNPs已取得显著进展，但在靶向深层肿瘤方面仍存在效率局限[30]。为克服这些障碍，许多研究致力于开发响应刺激的MSNPs，以提高药物溶解度和减少副作用[31]。最近，介孔有机硅纳米颗粒（MOSNPs）作为一种有前景的替代方案出现，结合有机和无机成分以提升稳定性和控制药物释放[32][33]。将可降解聚合物和二硫键引入二氧化硅框架的研究提出了一种新的有效方法，生成具有主动靶向、安全降解和治疗后清除功能的生物相容性纳米载体[34]。
在纳米颗粒功能化技术中，细胞膜伪装方法是一种自上而下的方法，将源细胞的表面标记直接转移到纳米颗粒上[35]。研究人员已成功将红细胞[38]、免疫细胞[39]、血小板[40]、干细胞[41][42]甚至癌细胞的膜涂层转移到纳米颗粒上，从而延长血液循环时间、逃避免疫清除并提高肿瘤靶向效果[36]。
多种配体（如适配体、抗体、肽和小分子）被用于提高纳米颗粒的靶向效率。其中，适配体通过修饰纳米颗粒表面被证明是高效靶向肿瘤组织的有效工具[37][38][39]。
Sgc8-c是一种41个碱基的DNA序列，能强烈结合PTK7（酪氨酸蛋白激酶类似物7），这种受体在许多癌细胞膜上过度表达。由于其高特异性和选择性，Sgc8-c被广泛用于快速识别黑色素瘤[12][14][40]。
结合介孔有机硅药物装载、癌细胞膜伪装、主动适配体靶向和影像引导化学光热疗法的双响应性仿生纳米平台在黑色素瘤治疗领域尚未得到充分探索。因此，本研究旨在设计并评估一种基于适配体的纳米平台，实现近红外光触发药物释放、协同化学光热疗法和CT成像引导的黑色素瘤治疗。
材料
氯乙基三甲基铵（CTAC）、双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物（BTES）、硝酸银（AgNO3）、四氯金(III)酸三水合物（HAuCl4.3H2O）、N-羟基磺基琥珀酰亚胺（NHS）、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑ium溴化物（MTT）和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）购自Sigma-Aldrich（德国施内尔多夫）。其他化学品、溶剂和常规试剂购自Merck（德国达姆施塔特）。
Au种子颗粒和AuNSts的合成与表征
AuNSts最初是利用金纳米颗粒（AuNPs）作为成核种子制备的。这些AuNPs采用Turkevich方法制备[47]。在此方法中，柠檬酸钠不仅促进了颗粒生长，还通过在其表面形成柠檬酸根离子层防止颗粒聚集[48]。如图S1所示，约540纳米处的表面等离子体共振（SPR）峰证实了制备成功。
结论
本研究成功开发了一种靶向性、仿生性和响应刺激的纳米平台，用于影像引导下的黑色素瘤化学光热疗法。金纳米星（AuNSts）被包裹在介孔有机硅层（MOSNPs）中，实现高效的光热转换和高容量的多柔比星装载，并能响应近红外光触发药物释放。将纳米颗粒包裹在B16F0癌细胞膜（CCM）中，提高了生物相容性。
CRediT作者贡献声明
雷亚娜·法泽利（Reyhaneh Fazeli）：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。
米娜·阿利卡尼（Mina Alikhani）：撰写初稿、方法学设计、实验研究、数据分析。
西鲁斯·内库埃（Sirous Nekouei）：结果验证、实验研究。
阿斯玛·加埃米（Asma Ghaemi）：实验研究。
卡利勒·阿布努斯（Khalil Abnous）：数据分析。
西耶德·穆罕默德·塔格迪西（Seyed Mohammad Taghdisi）：实验研究。
穆罕默德·拉梅扎尼（Mohammad Ramezani）：项目指导。
莫娜·阿里博兰迪（Mona Alibolandi）：撰写修订稿、项目指导、实验研究、概念构思。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务冲突或个人关系。
致谢
作者感谢马什哈德医科大学提供的财务支持（资助编号：4021264）。同时感谢马什哈德医科大学Ghaem医院的临床研究发展部门在本文撰写过程中的协助。
