综述：在癌症治疗中针对ATR：从药物发现的角度出发

《Bioorganic Chemistry》：Targeting ATR in Cancer therapy: A drug discovery perspective

DNA损伤修复中ATR激酶的生物学功能及其抑制剂的临床应用与组合策略研究。ATR作为DNA损伤响应的核心调控者，通过单链DNA修复和维持基因组稳定性影响细胞周期。ATR抑制剂（ATRi）因选择性靶向高复制压力肿瘤展现临床潜力，AZD6738已进入III期临床试验。研究重点包括：①新型ATRi（如双靶点药物）和PROTAC降解剂的开发；②ATRi联合铂类、PARPi及Chk1抑制剂的反向合成 lethality策略；③克服耐药性及毒性的组合治疗模式。

　　

作者：岳莱 | 赵文哲 | 王燕 | 张兰

中国西南交通大学生命科学与工程学院仿生合成天然药物工程研究中心，成都 610031

摘要

共济失调毛细血管扩张症相关（ATR）激酶在DNA损伤响应（DDR）中起着关键作用，是复制应力和基因组稳定性的重要调节因子。作为细胞周期检查点信号传导的中心中介，ATR的激活使癌细胞能够在DNA损伤条件下存活，这使其成为有吸引力的治疗靶点，尤其是在具有高复制应力或DDR缺陷的肿瘤中。本文全面概述了ATR的生物学功能，强调了其在DNA修复、细胞周期控制和癌细胞存活中的机制作用。此外，还探讨了临床阶段的ATR抑制剂（ATRi），并讨论了临床前化合物的结构-活性关系，旨在为开发下一代ATRi或降解剂提供见解。ATR双重抑制剂的出现也为靶向治疗注入了新的活力。我们还提出了ATRi与其他抗肿瘤药物的联合策略，并评估了其可行性，为ATRi的临床应用提供了新的视角。

引言

维持基因组稳定性对于增殖细胞来说是一个基本挑战，尤其是在癌症中，复制应力和DNA损伤是恶性转化的关键信号[1]。ATR激酶作为DDR的关键调节因子，协调关键的信号级联反应，阻止细胞周期，促进DNA修复，并在基因毒性应激下防止灾难性的有丝分裂进入[2]。DDR是响应DNA损伤的关键细胞防御系统。检查点激酶1（Chk1）信号通路在这种反应中起着核心作用[3]。在DNA损伤的早期阶段，ATR和共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）激酶首先识别并传递信号，启动DNA修复的激酶级联反应。ATR主要参与单链DNA修复，而ATM主要参与双链DNA修复[4]。ATR触发的DDR过程不仅可以直接促进DNA修复，还可以通过ATR-Chk1通路阻止细胞周期，为DNA修复提供足够的时间[2]。

肿瘤细胞中癌基因的异常激活、化疗药物的作用或内在的DDR通路缺陷通常会导致复制应力的显著增加，这一特性使得ATRi成为一种有前景的抗癌治疗策略，因为它们能够通过合成致死效应选择性地靶向癌细胞。几种ATRi已经进入临床阶段，其中进展最快的ATRi AZD6738 已经进入三期临床试验（NCT06732401）。越来越多的高选择性和活性的ATRi正在进行临床前研究。无论是单独使用还是与其他抗肿瘤药物联合使用，ATRi都显示出了良好的抗肿瘤效果[5],[6]。然而，当前的研究表明，联合策略在克服传统抗癌药物的耐药性方面更为有效，这种联合疗法表现出显著的协同效应[7]。第一个被广泛研究的具有高度选择性的ATRi是由Vertex Pharmaceuticals开发的VE-821。尽管它在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性[8]，但由于其显著的细胞毒性，最终仅限于临床前研究工具化合物的使用，从未进入临床试验。总之，ATRi具有临床潜力，但诸如适应性耐药性、狭窄的治疗窗口和不完全的通路抑制等挑战促使人们开发了替代方法，包括基于蛋白质水解的嵌合体（PROTAC）介导的ATR降解[9]和ATR双重靶向药物介导的抑制或降解。

此外，正在积极探索涉及化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向药物的合理联合策略，以最大化治疗效果并克服补偿性耐药机制。目前，大量研究表明，ATRi与铂类药物和拓扑异构酶抑制剂联合使用时表现出良好的抗肿瘤活性[10],[11]。此外，ATRi与Chk1抑制剂[12],[13]、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）[15]和其他抗肿瘤药物联合使用时也显示出显著的治疗优势。Chk1和PARPi都直接或间接地与DDR信号通路相关[16]。它们与ATR联合疗法的有效性进一步验证了合成致死性的合理性。

本文全面分析了ATR的生物学特性，讨论了当前的ATR靶向药物（抑制剂和降解剂）现状，并评估了可能塑造下一代DDR导向癌症治疗的新兴组合方法。将临床前见解与临床转化相结合的目的是为了突出利用ATR作为精准肿瘤学治疗节点的机会和挑战。

ATR的结构

ATM、ATR和DNA-PKcs是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶（PIKK）家族的关键组成部分，该家族主要负责感知和传递DNA损伤信号。它们磷酸化数百个下游靶蛋白，调节细胞周期进展、DNA修复、细胞凋亡和细胞衰老等关键生物过程，从而共同维持基因组完整性[17]。许多PIKK是较大的蛋白质，在激酶结构上具有高度序列相似性

ATR在DDR中的核心功能

细胞在其整个生命周期中会遭受大量的DNA损伤[31]。DNA损伤可能来自外部来源，如辐射或基因毒性化学物质，也可能来自内部代谢过程，如脱嘌呤、碱基脱氨或反应性副产物的形成[32]。未修复或错误修复的DNA损伤可能导致细胞死亡或引起有害突变，损害细胞存活，并可能引发异常行为，如免疫功能障碍

通过合成致死性靶向ATR进行癌症治疗

由于ATR在DNA修复和复制应力管理中的关键作用，它作为癌症治疗靶点的潜力引起了人们的兴趣[107]。在生理水平上，部分删除ATR信号传导（将小鼠中的ATR表达降低到正常水平的10%）对骨髓或肠道稳态影响不大。然而，在病理水平上，这种ATR功能的减弱对具有高复制应力的肿瘤有效

ATR抑制剂（ATRi）

ATR是一个公认的抗肿瘤靶点，理想的ATR抑制剂在临床和临床前阶段都得到了越来越多的研究。从2011年发现第一个ATR抑制剂VE-821，到双重ATR抑制剂的出现，再到新一代ATR降解剂的出现，这些发展凸显了ATR靶点在抗肿瘤研究中的关键作用。目前，多家公司开发的ATR抑制剂处于不同的临床阶段（表2），而新的

ATR降解剂

化合物28（ZS-7）是基于ATR抑制剂1开发的第一个ATR降解剂[172]。化合物1中的磺酰亚胺唑结构在溶剂区域暴露，为引入连接子以连接E3连接酶招募剂并随后设计ATR-PROTACs提供了可行的位点。化合物28具有7原子烷基连接子，在LoVo和HCT116细胞中表现出最佳的抗增殖活性

ATR抑制剂与抗肿瘤药物的联合策略

ATR是具有癌基因驱动的复制应力或其他DDR缺陷的癌症的有吸引力的治疗靶点。虽然ATR抑制剂可以选择性杀死这些肿瘤细胞，但单药治疗存在局限性，包括适应性耐药性、肿瘤抑制不完全和毒性。为了解决这些问题，研究人员正在开发合理的联合策略，以提高疗效、克服耐药性并扩大临床应用范围。

结论与未来展望

靶向ATR已成为癌症治疗中的一种有吸引力的策略，利用了许多恶性肿瘤所具有的内在基因组不稳定性和复制应力[196]。越来越多的证据表明，抑制ATR位点可以显著增强放疗或免疫治疗药物的疗效，特别是在衰老细胞中[197]。

高度选择性的ATR抑制剂的发现和发展现在引起了主要制药公司的关注

CRediT作者贡献声明

岳莱：撰写——原始草稿，可视化，数据整理。赵文哲：撰写——原始草稿，可视化，数据整理。王燕：撰写——原始草稿，可视化。张兰：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（批准号：22277102）和四川省科技计划（批准号：2024NSFSC0629）的资助。