《Bioorganic Chemistry》：“Benzimidazole Derived Non-CDN STING Agonists: Mechanisms, SAR Evolution, and Therapeutic Potential - A Comprehensive Review”
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苯并咪唑类非CDN STING激动剂在癌症免疫治疗中的应用及优化研究。传统CDN因细胞渗透性差、生物利用度低和易降解等问题受限，而苯并咪唑衍生物通过结构修饰提升稳定性、药代动力学特性及口服潜力，成为新型STING激动剂代表。研究重点包括分子对接验证作用机制、结构活性关系揭示关键取代基效应，以及联合化疗或免疫检查点抑制剂增强疗效。挑战仍在于优化选择性、减少毒性并开发靶向递送系统。
加贾拉·帕瓦尼（Gajjala Pavani）|古鲁巴萨瓦拉贾·斯瓦米·普拉瓦尔加·马塔达（Gurubasavaraja Swamy Purawarga Matada）|阿比谢克·加拉（Abhishek Ghara）|阿尔吉亚·派克（Arghya Paik）|阿努巴夫·理查德·大卫（Anubhav Richard David）|赫马拉塔·卡穆尔蒂（Hemalatha Kamurthy）
综合药物发现中心，阿查里亚与BM雷迪药学院（Acharya & BM Reddy College of Pharmacy），索拉德瓦纳哈利（Soladevanahalli），班加罗尔560107，印度
摘要
干扰素基因刺激因子（STING）通路在激活先天免疫反应中起着至关重要的作用，使其成为癌症免疫治疗的一个有前景的目标。虽然传统的STING激动剂（如环状二核苷酸（CDNs）表现出强烈的抗肿瘤潜力，但由于细胞通透性差、在体内快速分解以及生物利用度低，其临床应用受到限制。为了克服这些挑战，研究人员专注于开发非CDN STING激动剂，其中苯并咪唑衍生物成为非常有前景的替代品。这些小分子具有更高的稳定性、更好的药代动力学特性，并且可以通过口服给药，使其更适合治疗用途。本文综述了基于苯并咪唑的STING激动剂的最新进展，重点介绍了它们的结构和功能特性、结构-活性关系以及作用机制。通过优化其设计，科学家们增强了它们触发免疫反应、促进干扰素生成和提高整体治疗效果的能力。这些新型STING激动剂的出现标志着免疫肿瘤学领域的一个令人兴奋的转变，为更有效、更持久的癌症疗法带来了希望。凭借其改善患者预后和扩大治疗选择的能力，基于苯并咪唑的STING激动剂为抗癌斗争带来了新的希望。
引言
癌症是一种复杂的疾病，其特征是细胞不受控制地生长和增殖，通常由基因突变和异常信号通路驱动[1]、[2]、[3]。传统的治疗方法（如靶向抑制剂）虽然有效，但经常面临药物耐药性和不良副作用等限制。相比之下，免疫调节作为一种强大的方法，利用人体自身的免疫系统以更适应性和持久的方式对抗癌症。诸如免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1/PD-L1）、CAR-T细胞疗法和STING（干扰素基因刺激因子）激动剂等方法在通过增强免疫反应和记忆来改善癌症治疗方面显示出巨大潜力[4]、[5]、[6]。特别是STING激动剂，作为一种有前景的免疫治疗策略，它们通过产生I型干扰素和招募免疫细胞到肿瘤微环境中来激活先天免疫反应。最近的研究强调了免疫调节相对于抑制剂的优越性，因为免疫调节能够针对癌细胞最终可能逃避的特定通路，STING激动剂提供了更广泛和持久的免疫反应，减少了复发的机会并提供了长期免疫力[7]、[8]、[9]、[10]。例如，2024年发表在《Frontiers in Immunology》上的一篇综述强调了包括STING激动剂在内的免疫疗法与靶向抑制剂相比，能够带来更持久的反应和更高的生存率，尤其是在具有高突变负担的癌症中[11]。此外，2025年发表在《Biomarker Research》上的一项研究表明，将STING激动剂与化疗结合使用可以增强T细胞的活化，从而提高胰腺癌中检查点抑制剂治疗的效果[12]。另外，2024年发表在《Nature Nanotechnology》上的研究介绍了一种通用的STING模拟物，它优先激活控制肿瘤的信号通路，为增强抗肿瘤免疫力提供了新的方法[13]。正在进行的研究继续探索创新的基于STING的疗法，为癌症治疗开辟了新的前景，使免疫疗法更加有效、个性化和持久。
章节片段
STING蛋白
干扰素基因刺激因子（STING）是一种适配蛋白，属于内质网（ER）相关蛋白（也称为ERIS、MPYS、MITA和TMEM173），存在于多种免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞和T细胞）以及非免疫细胞（如内皮细胞和上皮细胞）中[14]。STING是先天免疫的关键组成部分，作为细胞质DNA的关键传感器，能够激活I型干扰素，帮助抵抗病毒感染、肿瘤生长和细胞应激[15]。STING的结构和功能
STING是一种二聚体跨膜蛋白，也称为TMEM173，位于内质网（ER）中，在先天免疫信号传导中起着重要作用。STING基因（NP_9380231）由八个外显子组成，其中第3至8个外显子构成了其关键结构区域[19]、[20]。四个跨膜区域TM1（21-41）、TM2（47-67）、TM3（87-106）、TM4（116-136）主要由第3和第4个外显子编码，帮助STING固定在内质网（ER）中。往下看，第5至7个外显子编码...DNA进入细胞质
在正常情况下，细胞通过各种外切核酸酶和内切核酸酶（如TREX1和RNase H2）来调节自身DNA，以防止过度免疫激活[32]，从而降解错位或受损的DNA。然而，当这些调节机制失效时，自身DNA可能在细胞质中积累，激活cGAS-STING信号通路，导致炎症和自身免疫疾病[33]。在肿瘤细胞中，这种自身DNA的积累可能由多种原因引起...CDN STING激动剂
环状二核苷酸（CDN）STING激动剂，如cGAMP、c-di-GMP及其合成类似物，以其直接激活STING通路的能力而闻名，能够引发强烈的抗肿瘤免疫反应。化合物如ADU-S100（NCT03172936）[64]、MK-1454（NCT03010176, NCT04220866）[65]、[66]和SB-11285（NCT04096638）[69]展示了良好的抗癌效果[图4]。然而，由于细胞摄取不良和快速酶促降解，这些分子的给药较为困难
基于苯并咪唑的STING激动剂的最新进展
Karan Arora等人（2025年）报告了大分子diABZI结合物的开发，这些结合物作为强效的STING激动剂，在体外和体内均能激活先天免疫反应。他们的研究表明，当diABZI化合物通过稳定的酰胺键与亲水性大分子共价连接时，尽管分子量增加，仍保持高免疫刺激活性。引入可酶切的连接基团后，可以实现细胞内药物释放...分子对接研究
进行了分子对接研究，以探讨合成的苯并咪唑衍生物（C1-C18）与人类STING蛋白（PDB ID: 6DXL）的结合模式和相互作用特性。对接模拟使用AutoDock Vina进行，所有配体-蛋白相互作用均通过Discovery Studio Visualizer进行分析。通过重新对接共结晶的配体验证了对接协议的准确性，证明了该程序的适用性。苯并咪唑的结构-活性关系
基于苯并咪唑的STING激动剂通过关键的结构修饰提高了效力、稳定性和生物利用度。在位置6和7添加吸电子基团（-F、-Cl、-CF3）有助于提高稳定性并使分子更具亲脂性，从而增强吸收。另一方面，在位置4添加供电子基团（-OH、-OCH3）可以提高代谢稳定性，使化合物在体内停留时间更长。位于位置1的羧酰胺（-CONH2）基团至关重要苯并咪唑STING激动剂的比较评估和主要缺点
基于苯并咪唑的非CDN STING激动剂作为传统CDNs的更类药替代品受到了广泛关注，但仔细研究已发表的论文后发现仍存在一些重要挑战。许多报告描述了强烈的IFN-β诱导和实体瘤消退效果，然而当比较不同的骨架、给药方案或物种时，这些结果并不总是一致的。例如，灵活的ABZI型类似物在小鼠STING中可靠地产生了强烈的激活效果...结论
STING在癌症免疫中起着重要作用，它在体内发出警报，触发I型干扰素的产生，帮助招募和激活免疫细胞攻击肿瘤。早期使用环状二核苷酸（CDNs）激活STING的尝试显示出潜力，但这些化合物存在一些问题——它们在体内迅速分解，难以进入细胞，且口服无效。而GSK开发的基于苯并咪唑的STING激动剂则标志着...未来前景
除了在肿瘤学领域，基于苯并咪唑的STING激动剂在治疗传染病、自身免疫性疾病以及增强疫苗反应方面也显示出潜力，这得益于它们能够激活先天免疫和适应性免疫。尽管它们的潜力巨大，但仍需进一步改进以提高选择性、系统稳定性和减少毒性。最近的进展，如前药策略和基于纳米粒子的递送系统，旨在提高肿瘤靶向性并减少脱靶效应。CRediT作者贡献声明
加贾拉·帕瓦尼（Gajjala Pavani）：撰写——综述与编辑、初稿撰写、软件使用、数据整理。古鲁巴萨瓦拉贾·斯瓦米·普拉瓦尔加·马塔达（Gurubasavaraja Swamy Purawarga Matada）：项目监督、项目管理、概念构思。阿比谢克·加拉（Abhishek Ghara）：项目管理、方法学研究、资金获取、概念构思。阿尔吉亚·派克（Arghya Paik）：软件使用、资源提供。阿努巴夫·理查德·大卫（Anubhav Richard David）：资源提供、正式分析。赫马拉塔·卡穆尔蒂（Hemalatha Kamurthy）：软件使用、资源提供。资助
本研究由拉吉夫·甘地健康科学大学（Rajiv Gandhi University of Health Sciences，参考编号：22PHA318）资助。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。致谢
我们衷心感谢阿查里亚学院（Acharya Institutes）的管理层以及阿查里亚与BM雷迪药学院（Acharya & BM Reddy College of Pharmacy）的校长们一直以来的支持和指导。
