《Bioorganic Chemistry》：Green MW/US route from lignocellulose to FDCA-based thiadiazol scaffolds: DPP-4/COX-1 inhibition and antioxidant evaluation
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本研究采用微波/超声协同活化方法高效分解木质纤维素生物质生成2,5-呋喃二羧酸（FDCA），并通过氧化反应制备双噻唑啉中间体，进而合成席夫碱及宏观环状化合物。密度泛函理论（DFT）计算揭示了反应机理及活性位点，分子动力学模拟证实产物稳定性。生物活性测试表明，所获化合物对DPP-4和COX-1酶具有显著抑制作用，且表现出抗氧化活性。
Sameh A. Rizk | Mostafa E. Salem | Asmaa M. Fahim
埃及开罗阿巴斯亚艾因沙姆斯大学理学院化学系，邮政编码11566
摘要
木质纤维素生物质的广泛使用使得通过微波/超声波（MW/US）激活和降解方法的组合，能够快速将其转化为2,5-二羧酸（FDCA），该酸来源于噻二唑/环酰胺骨架。酸辅助的MW/US降解过程生成富含葡萄糖的液体产物，这些产物随后通过多金属氧酸盐催化剂进行氧化转化生成FDCA，并通过氧化生成双(1,3,4-噻二唑)中间体（Daorattanachai等人，2012年（3））。中间体的形成是由于它与水杨醛通过席夫碱反应，随后通过与邻苯二甲酸酐的微波/超声波（MW/US）导向环缩合反应生成的（Jiang等人，2025年（4））。基于密度泛函理论（DFT）的理论计算证实了POCl3激活的合成/环化机制的多步骤过程，并确定了最活跃的反应位点（Fukui和电荷分析得出）。这两种化合物（Jiang等人，2025年（4）；K?osowski和Mikulski，2023年（6））均能抑制DPP-4（IC50 = 0.304 ± 0.012 μg/mL；西他列汀：0.068 ± 0.003 μg/mL）和COX-1（IC50 = 6.77 ± 0.25 μg/mL；布洛芬：2.18 ± 0.08 μg/mL）。化合物K?osowski和Mikulski（2023年（6））还表现出DPPH清除活性（IC50 = 34.54 ± 1.40 μg/mL；槲皮素：12.11 ± 0.49 μg/mL）。实验预测的整体动力学趋势通过对接研究和分子动力学分析得到验证，这些结果进一步支持了在指定目标位点存在负电稳定氢键和静电相互作用。
引言
木质纤维素生物质是地球上最大的可再生碳源，是实现可持续化学品制造转型的基础之一[1]、[2]、[3]、[4]。木质纤维素的固有特性——即纤维素、半纤维素和木质素三种基本成分——使其能够作为原料，通过比石油衍生化学品更环保的方式转化为燃料、聚合物和具有化学附加值的产物[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。2,5-呋喃二羧酸（FDCA）是一种从木质纤维素生物质中提取的有前景的分子平台，已被确定为许多应用的关键构建块，特别是在高性能聚合物的制造中，例如之前用于生产这些聚合物的对苯二甲酸[12]。FDCA通常通过氧化葡萄糖衍生的5-羟甲基呋喃（HMF）来制备[13]、[14]。传统的HMF氧化方法往往需要较长的反应时间、苛刻的反应条件以及大量的能量消耗，这严重限制了大规模生产的潜力[15]。最近，微波（MW）和超声波（US）技术的应用因其能够提供快速、均匀的加热、提高传质效率以及改善反应动力学而受到广泛关注，从而在比传统方法更温和、更环保的条件下实现生物质的快速降解和氧化[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。FDCA不仅是一种有价值的聚合物构建块，本身还是一个多功能呋喃框架，可以转化为多种不同的杂环化合物，适用于制造、制药和其他生物材料。在所有从FDCA制备的杂环化合物中，1,3,4-噻二唑及其衍生物因其多种抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗原生动物、抗病毒和酶抑制活性而备受关注[20]、[21]、[22]、[23]。因此，1,3,4-噻二唑衍生物在药物化学中特别有吸引力，因为它们具有很高的偶极矩、复杂的电子结构，并且容易与生物大分子配位。通过使用FDCA制备的1,3,4-噻二唑衍生物代替标准碳骨架，可以结合可持续材料和强效杂环化合物的特性，开发出可持续且多功能的生物活性分子[24]、[25]、[26]、[27]。微波和超声波能量的联合使用在合成杂环化合物方面具有优势，因为它们结合了介电加热（通过微波）和声空化（通过超声波）的效果，促进缩合、环化和酰基活化，同时抑制不必要的聚合，从而比现有方法更精确地生成大环化合物和席夫碱[28]、[29]、[30]。此外，微波和超声波的组合在合成复杂共轭体系时也非常有用，因为传统加热方法会导致低产率或反应不完全；然而，要理解反应机制，除了实验之外还需要额外的证据，例如DFT，它可以确定反应路径、预测中间体、分析电子分布和反应性描述符（Fukui函数、Mulliken电荷），并通过计算检查前沿轨道的相互作用。DFT还有助于理解电子结构对多功能杂环化合物的形成和热力学特性的选择性及稳定作用[31]、[32]。将DFT建模与实验合成相结合，可以深入了解微波和超声波激活的机制、中间体的稳定过程以及这些方法形成的最终产品的热力学特性[33]、[34]。
在本研究中，木质纤维素生物质通过高效的MW/US辅助降解和催化氧化组合被转化为FDCA。然后，FDCA被转化为双噻二唑中间体，进一步通过合成方法生成水杨醛席夫碱和大环环酰胺产物。每种产物都使用FT-IR、NMR、MS和元素分析进行了详细表征，DFT计算展示了每种转化的过程，提供了关于环化过程的详细电子和结构数据，并帮助将优化结构与特定的冠醚X射线晶体学参数关联起来，以确保结构的几何准确性。对合成衍生物的生物学评估包括DPP-4抑制、COX-1抑制、抗氧化活性以及对接/分子动力学研究，这些研究揭示了这些衍生物在治疗糖尿病和作为抗氧化剂方面的潜力。总体而言，这种实验-计算相结合的方法展示了一种将生物质转化为具有高生物活性的高价值杂环化合物的绿色且多功能的过程。通过超过100纳秒的分子动力学模拟，我们还确认了化合物4和6的动态稳定性、紧凑的结构以及持久的配体-蛋白质相互作用，进一步证明了它们的强抑制活性。
仪器设备
使用Perkin Elmer Avatar系列FT-IR光谱仪记录FT-IR数据，KBr最大值作为参考。使用Perkin-Elmer CHN元素分析仪进行微量分析。电热9200数字熔点系统用于计算熔点，结果未经校正。相同化合物的分子量通过Agilent MSD-5978光谱仪上的电子电离质谱仪（“EI-MS”）在70 eV能量下测定。1H和13C NMR在指定溶剂中的范围也进行了测量。
利用MW/US降解木质纤维素
该过程利用微波和超声波通过更环保的催化途径将木质纤维素生物质转化为2,5-呋喃二羧酸（FDCA），如图1所示。首先，木质纤维素呈现为一种由β-1,4连接的葡萄糖单元组成的紧凑纤维结构，这些单元通过广泛的氢键结合在一起。木质纤维素的刚性多糖链通过微波和超声波的共同作用迅速被热激活
化合物（4）
化合物（4）的优化结构显示出分子的平滑曲率，表明几乎没有空间应变，而着色原子突出了负电中心的分布，这些中心在电荷转移、极化和潜在配位行为中起着关键作用。分子两侧的共轭连接表明了强π–π连续性和高效的电子传递路径，这可能影响其前沿分子轨道、反应性和
结论
本研究介绍了利用微波和超声波激活将木质纤维素生物质降解为有用的噻二唑基化合物的方法。从木质纤维素生物质中获得的FDCA在短时间内高产率地转化为双噻二唑（3）、席夫碱（4）和大环环酰胺（6）。DFT用于研究反应机制，并确定了所有生成中间体的能量分布
作者贡献
所有作者都对本研究做出了实质性贡献。Sameh A. Rizk、Mostafa E. Salem和Asmaa M. Fahim参与了研究的构思和设计以及最终稿件的提交。所有作者都对草稿的起草、修订和最终版本的审批提供了重要智力支持。
CRediT作者贡献声明
Sameh A. Rizk：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法论、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。Mostafa E. Salem：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原始草稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、项目管理、方法论、研究、资金获取、正式分析、数据管理
资金声明
本研究得到了伊玛目穆罕默德·伊本·沙特伊斯兰大学（IMSIU）科学研究部的支持和资助（项目编号IMSIU-DDRSP2601）
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
