《Bioorganic Chemistry》：Targeting SETD2 in Cancer therapy: Structure, biological functions, and inhibitor development
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SETD2蛋白作为H3K36me3甲基转移酶，在DNA修复和基因表达调控中起关键作用，其AWS-SET-PostSET domains异常与多种癌症发生相关，现有抑制剂结构研究显示刚性椅式构象对结合至关重要。
彭 Wang | 常永辉 | 丁飞 | 潘兴伟 | 向安冉 | 曹双
中国武汉工业大学化学工程与药学院，教育部绿色化学工艺重点实验室
摘要
SET结构域包含的蛋白质2（SETD2）是唯一一种能够催化组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）的甲基转移酶，在基因复制和转录过程中对纠正碱基错配和修复DNA损伤起着至关重要的作用，从而确保了基因组的稳定性。SETD2中的AWS-SET-PostSET结构域在基因错配修复、细胞分化和凋亡调节中起着关键作用。然而，AWS-SET-PostSET结构域经常发生突变，导致H3K36me3异常表达，促进肿瘤发生和疾病进展。因此，SETD2已成为临床诊断和癌症治疗的重要靶点。本文介绍了SETD2蛋白的结构域和功能，进一步阐明了其在癌症发生和发展中的作用，并探讨了SETD2及其家族蛋白在癌症中的作用和差异。此外，文章还介绍了现有的SETD2抑制剂，介绍了两种重要的抑制剂核心结构（甲基吲哚骨架和sinefungin类似物），并总结了它们的结构-活性关系（SAR）。本综述概述了抑制剂靶向SETD2的结构机制，强调了环己基结构的刚性椅式构象对结合的重要性。本文旨在为新型SETD2抑制剂的设计提供参考。
引言
表观遗传调控是细胞稳态和病理发生的基本调节机制，其中组蛋白的翻译后修饰是主要的调控方式。对表观遗传机制的不断深入了解揭示了组蛋白甲基转移酶（HMTs）的多重功能，特别是在调控基因表达网络、细胞命运决定和恶性转化中的不可或缺的作用。然而，HMT家族成员的治疗潜力仍待探索，在靶点验证、药理学敏感性评估和临床转化方面存在关键知识空白。
作为人类组蛋白H3第36位赖氨酸三甲基化（H3K36me3）的唯一催化酶，SETD2在HMT超家族中占据独特位置。H3K36me3标记在DNA模板过程中起到了错误校正机制的作用，包括错配修复和核苷酸切除修复，从而维护了基因组的完整性[1]。依赖SETD2的H3K36me3轴作为染色质状态的主调节器，时空上控制转录延伸、剪接准确性和表观遗传记忆[2]、[3]、[4]。然而，越来越多的证据表明，SETD2表达异常会导致H3K36me3水平显著改变，进而导致基因表达谱的全基因组失调[5]。有力证据将SETD2缺陷与多种癌症类型的致癌重编程联系起来，且SETD2具有在多个临床前模型中得到验证的肿瘤抑制功能。SETD2表达缺失或失活突变可驱动关键的致癌表型，包括细胞周期调控紊乱和基因组稳定性增加[6]、[7]。
SETD2基因（HGNC:18420）编码一种IV类赖氨酸甲基转移酶（PKMT），位于3p21.31染色体上，该基因座在实体瘤中经常发生缺失。自1998年Faber等人通过酵母双杂交筛选首次鉴定该基因并与亨廷顿病（HD）相关联以来[8]，后续研究进一步阐明了其分子特性。Mao等人和Zhang等人分别从人类CD34+造血干细胞/祖细胞（HSPCs）中分离出了SETD2蛋白[9]、[10]。蛋白质组分析进一步揭示了SETD2参与病毒启动子处的转录复合体，包括SETD2与E1A调控元件之间的物理相互作用[11]。该基因在所有检测的组织和细胞系中普遍表达，包括多种癌细胞系[11]。2008年，Edmunds等人正式将这种蛋白命名为“SETD2”，并提供了哺乳动物细胞中H3K36me3的转录依赖性沉积和全基因组分布的全面分析[12]。
近年来，在多种恶性肿瘤中发现了SETD2突变或异常表达，包括透明细胞肾细胞癌[13]、前列腺癌[14]和胰腺癌[15]。越来越多的证据表明，SETD2突变在促进肿瘤进展和不良预后中起着关键作用[16]、[17]。由于SETD2突变导致的H3K36me3失调已成为肿瘤组织中普遍存在的致癌机制。因此，开发针对SETD2的治疗药物具有选择性抑制肿瘤发生的前景[18]。然而，关于SETD2抑制剂的研究仍处于初级阶段，已报道的抑制剂在选择性、效力和药物特性方面面临重大挑战[19]、[20]。
鉴于这些发现，本综述全面探讨了SETD2的结构和功能特征、其与癌症的复杂关联以及当前的抑制剂开发现状，为设计新型SETD2靶向药物提供了见解。
SETD2的结构
人类SETD2蛋白是一种包含2564个氨基酸的多结构域蛋白[2]。它具有三个进化保守的功能结构域：（1）AWS-SET-PostSET结构域，（2）WW结构域，以及（3）Set2-Rpb1相互作用（SRI）结构域（图1B）[3]。尽管全长SETD2蛋白的单斜晶结构尚未报道，但AlphaFold工具可以预测其结构（图1A）。然而，单个结构域的单斜晶结构已经得到研究。
SETD2与癌症
在多种恶性肿瘤中持续观察到SETD2突变，包括肾细胞癌（RCC）[61]、胰腺癌[62]和多种类型的白血病[63]、[64]。许多研究记录了这些癌症类型中SETD2突变的极高频率。
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾细胞癌类型，约占所有肾癌病例的70%。Jiang等人对160例...
针对SETD2的药物和机制
自1998年Faber等人首次鉴定SETD2以来，十多年的广泛研究阐明了SETD2蛋白与癌症之间的复杂关系。随着发现sinefungin对SETD2的抑制作用，针对SETD2的靶向抑制剂的发展逐渐引起了广泛关注。
结论与展望
作为HMT家族的核心成员，SETD2的突变与其恶性肿瘤的发病机制或进展之间存在复杂关联。作为DNA修复和细胞增殖的关键调节因子，SETD2的失调可引发异常的肿瘤细胞增殖和转移，从而推动癌症进展。在这种情况下，SETD2抑制剂作为一种有前景的治疗策略，能够有效对抗SETD2突变的不利影响。
CRediT作者贡献声明
彭 Wang：撰写 – 综述与编辑，撰写 – 原稿。
常永辉：可视化，验证。
丁飞：方法学，研究。
潘兴伟：方法学。
向安冉：数据管理。
曹双：监督，项目管理。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢武汉工业大学研究生创新基金（编号CX2023041）的财政支持。
