来自Corymbia citriodora的新双β-三酮-倍半萜加合物具有诱导溶酶体生物发生的活性

《Bioorganic Chemistry》：New bis-β-triketone-sesquiterpene adducts from Corymbia citriodora with lysosomal biogenesis-inducing activity

从柠檬桉果实中分离出5个新型双β-三酮单萜加合物（BTSAs），其中化合物1含氧杂螺[5.6]结构新亚类，化合物4首次证实其通过TFEB/TFE3通路诱导溶酶体生物合成的活性。

　　

李玉琳|丁晓|马轩|Aikebaier Jumai|郝晓江|顾宇成|邱洪登|邱胜祥

中国科学院赣江创新研究院稀土重点实验室，中国赣州341000

摘要

从Corymbia citriodora中分离出了五种前所未有的双β-三酮-倍半萜加合物（BTSAs），即Corymbistriodones A–E（1–5）。这些化合物的绝对构型通过综合光谱分析、电子圆二色性（ECD）计算和X射线晶体学确定。Corymbistriodone A（1）代表了一类新的杂萜类化合物，其特征是一个罕见的氧杂螺[5.6]单元，并具有独特的6/6/7/3/5-6融合六环系统。化合物2–5是新型的BTSAs，其双异戊基合生酸与双环germacrene之间的连接方式较为特殊。研究发现Corymbistriodone D（4）能够诱导TFEB和TFE3介导的溶酶体生物发生。

引言

Floroglucinol-terpene杂萜（PTMs）是桃金娘科植物（包括Corymbia、Eucalyptus、Callistemon和Rhodomyrtus属）特有的代谢物[1]、[2]、[3]。几乎所有PTMs都源自前体合生酸，后者通过关键的异Diels–Alder（HDA）环加成反应将floroglucinol核心与萜类或酰基floroglucinol单元结合形成各种PTM骨架。由于其迷人的化学结构和多样的生物活性（包括抗hAChE [4]、[5]、[6]、抑制HGF/c-Met轴 [7]、抗病毒 [8]、抗肿瘤 [9]、[10] 和抗菌 [11]、[12]作用），PTMs在近几十年受到了广泛关注。迄今为止，已分离并鉴定出200多种PTMs[1]、[2]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]。在这些杂萜中，BTSAs的研究较为罕见，迄今为止仅发现caryophyllene和hedycaryol衍生的杂萜[14]、[15]、[16]。在我们持续寻找生物活性floroglucinol衍生物的过程中，从C. citriodora的果实中分离出了五种具有新颖碳骨架的BTSAs，即Corymbistriodones A–E（1–5，图1）。Corymbistriodone A（1）代表了一类新的杂萜，其特征是一个罕见的氧杂螺[5.6]单元，并具有独特的6/6/7/3/5-6融合六环系统。化合物2–5是新型的BTSAs，其双异戊基合生酸与双环germacrene之间的连接方式较为特殊。此外，这些化合物还表现出显著的溶酶体生物发生诱导活性。本文详细介绍了这些化合物的纯化过程、结构特征及其溶酶体生物发生诱导活性。

部分摘录

Corymbistriodones A–E（1–5）的结构解析

Corymbistriodone A（1）的分子式为C₄₅H₆₈O₆，其（?)-HRESIMS数据在m/z 703.4940 [M?H]（C₄₅H₆₇O₆^?的计算值为703.4943）处得到确认，表明存在12个氢缺失位点。其红外光谱显示了羟基（3440 cm^?1）、酮羰基（1713 cm^?1）和烯烃（1612 cm^?1）等官能团的特征吸收峰。化合物1的¹H NMR谱显示存在十五个甲基，其中十一个为三级甲基（[δ_H 0.83, 1.16, 1.19, 1.28, 1.32,...）

结论

总之，从C.citriodora中分离出了Corymbistriodones A–E（1–5），它们具有将双β-三酮结构与aromadendrene/bicyclogermacrene基序结合的独特杂化结构。值得注意的是，化合物4被证实为一种新的TFEB/TFE3介导的溶酶体生物发生诱导剂。这些BTSAs可能成为治疗与溶酶体相关疾病的潜在候选物质。

通用实验程序

本研究使用的柱层析材料和仪器详见补充材料。

植物材料

从中国广东省广州市采集的Corymbia citriodora果实已存放在华南植物园（SCBG）的天然产物化学生物学实验室，标本编号为20230723A。

提取与分离

详细信息见补充材料。

化合物1–5的物理常数和光谱数据

Corymbistriodone A（1）：棕色胶状物；${\left(\alpha \right)}_D^{25}$ = -1.6（c 0.1，MeOH）；UV（MeOH）λ_max（log ε）270（0.54）nm；IR v

CRediT作者贡献声明

李玉琳：撰写——初稿撰写、监督、项目管理、方法学设计、实验研究、数据分析、概念构思。丁晓：实验研究、数据分析、概念构思。马轩：数据可视化、软件处理、数据分析。Aikebaier Jumai：数据验证、软件使用、数据分析。郝晓江：撰写——审稿与编辑、监督。顾宇成：撰写——审稿与编辑、数据验证。邱洪登：撰写——审稿与

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢国家自然科学基金（NSFC）（编号：82073733）、CAS“西部之光”计划以及中国科学院科技服务网络（STS）项目（编号：KFJ-STS-QYZD-2021-03-002）的财政支持。本研究还得到了中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物国家重点实验室生物活性筛选服务中心的资源共享支持。