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阿尔茨海默病（AD）病理机制与glymphatic系统功能异常密切相关，该系统通过星形胶质细胞AQP4通道和微胶质吞噬作用清除Aβ及tau蛋白。本文系统整合 glymphatic理论，揭示其作为“脑 scavenger”在AD发生发展中的枢纽作用，关联神经炎症、血管功能障碍等多路径，提出Aβ/tau PET成像、CSF GFAP/sTREM2标志物等新型诊断方法，并探索AQP4增强剂、TREM2激动剂及手术干预（如深颈静脉吻合术）的治疗策略。
Manyv Zheng|Wenya Su|Luyao Tian|Wenyuan Gao
天津大学医学院药学科学与技术学院，中国天津300193
摘要
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，日益被视为对全球健康的重大威胁。其发病机制仍然非常复杂，有效的治疗方法仍缺乏。然而，最近的研究发现了一个关键因素——淋巴系统，它在大脑中充当代谢“清道夫”的角色，负责清除诸如β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白等废物。该系统的功能障碍会导致这些有毒蛋白质的积累，而这些蛋白质是AD的标志性病理特征。
本文全面探讨了淋巴系统功能障碍如何促进Aβ和tau的聚集，从而推动AD的进展。星形胶质细胞通过aquaporin-4（AQP4）水通道调节液体运输，而小胶质细胞则通过吞噬作用和神经炎症信号传导来调节淋巴系统的效率。这些细胞协同工作以维持大脑的稳态。然而，在AD中，星形胶质细胞中AQP4表达的丧失、Aβ和tau对脑脊液-细胞间液交换的阻塞以及小胶质细胞激活的失调共同加速了疾病的进展。
诊断生物标志物的进步，如Aβ/tau的PET成像和GFAP/sTREM2的脑脊液检测，为早期AD检测提供了有希望的途径。同时，针对淋巴系统-星形胶质细胞-小胶质细胞相互作用的治疗策略，包括AQP4增强剂、TREM2激动剂和抗炎剂，为治疗开辟了新的可能性。通过整合临床前和临床研究的见解，本文强调了淋巴系统在早期干预中的重要作用，突出了通过增强废物清除和免疫调节来减缓AD进展的潜在方法。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，日益被视为对全球健康的重大威胁。其发病机制仍然非常复杂，有效的治疗方法仍缺乏。该疾病通常从临床前阶段发展为轻度认知障碍（MCI），最终发展为不同阶段的痴呆（图1）。几十年来，我们对AD的理解有了显著进展，从最初的组织病理学观察发展到多方面的病理学假设（图2）。传统的Aβ斑块沉积假说、Tau蛋白假说、胆碱能假说和微生物群-肠道-大脑轴假说为AD药物开发提供了坚实的理论基础。尽管传统假说为AD病理提供了宝贵的见解，但由于疾病的复杂性、现有治疗方法的局限性以及临床试验设计和药物递送的困难，有效临床药物的开发仍然具有挑战性。淋巴系统的发现为AD的病理生理过程提供了新的见解（Okazawa等人，2024年；Murdock等人，2024年）；特别是其在清除代谢废物和病理蛋白（如Aβ和tau）中的作用（Karanfilian等人，2020年；Ulrich等人，2017年；Keren-Shaul等人，2017年）。淋巴系统通过促进有毒代谢物和蛋白质的清除，在体内维持大脑的稳态中起着关键作用（Iliff等人，2024年；Kaur等人，2024年）。
淋巴系统依赖于星形胶质细胞和小胶质细胞的协同作用（Rábago-Monzón等人，2025年；Yang等人，2024年；Mestre等人，2018年）。星形胶质细胞是中枢神经系统中最常见的胶质细胞，具有双重功能：它们支持神经元功能并维持大脑的细胞外环境。然而，它们的功能障碍（通常由基因多态性或细胞通路失调引起）会加剧AD的病理（Jiwaji等人，2022年）。星形胶质细胞通过表达AQP4水通道调节脑脊液（CSF）和细胞间液（ISF）的流动，从而清除废物（Ben Haim和Rowitch，2017年；Allen和Eroglu，2017年；Achariyar等人，2016年；Xia等人，2016年）。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞（Butovsky和Weiner，2018年）；在Aβ沉积的响应下会发生显著变化，采取多种激活状态，这些状态可能促进神经保护或导致神经毒性（Wang等人，2021年；Jackson等人，2022年；Tcw等人，2022年；Saroja等人，2022年）。TREM2的表达与小胶质细胞激活和Aβ清除密切相关，突显了其在AD发病机制中的重要性。基于淋巴系统的治疗在改善阿尔茨海默病方面取得了显著成果。深部颈静脉-淋巴管吻合术和颅内转移手术通过改善淋巴系统功能为AD治疗提供了新的可能性（Chen等人，2026年）。
阿尔茨海默病（AD）的病理过程与大脑中废物的积累密切相关，淋巴系统的发现彻底改变了我们对大脑清洁机制的理解（Rajna等人，2019年）。这个由星形胶质细胞的AQP4水通道主导的液体流动网络不仅承担着清除Aβ和tau等病理蛋白的关键任务（Gómez等人，2024年），还通过调节代谢微环境和神经免疫通讯成为维持大脑健康的三重支柱。值得注意的是，淋巴功能在衰老过程中显著下降（Zhang等人，2025年），并且与AD的遗传风险因素（如APOEε4）直接相互作用（Dagum等人，2025年），这表明它可能是连接衰老和神经退行过程的核心枢纽。本文将系统分析淋巴系统功能障碍在AD发病机制中的驱动作用，并探索针对该系统的新诊断和治疗方法。旨在为老年健康领域的研究人员和临床医生提供有价值的参考，共同推动AD预防和治疗研究的进展。
时间线突出了从最初识别神经病理学特征到提出核心假设以及第一代疗法获批的主要发现。还包括近几十年来关于APOE4、小胶质细胞和淋巴系统作用的关键发现。（AChEI：乙酰胆碱酯酶抑制剂；APP：淀粉样前体蛋白；Aβ：β-淀粉样蛋白）。
章节摘录
阿尔茨海默病的发病机制
阿尔茨海默病（AD）的发病机制复杂且多因素，涉及多个相互关联的病理过程。主要假设包括：
淋巴系统的组成
淋巴系统代表了一个动态的三阶段清除机制，包括流入、主体流动和流出阶段。
在流入阶段，脑脊液（CSF）通过动脉周围的Virchow-Robin间隙渗透到脑实质中。这一过程由动脉的脉动压力和位于星形胶质细胞末端的极化aquaporin 4（AQP4）驱动。AQP4介导的水分子流入产生了渗透梯度，
AD中淋巴途径的结构和功能改变
淋巴系统的功能障碍已成为阿尔茨海默病（AD）病理级联反应的核心。跨模式的人类研究、遗传证据和尸检结果共同描绘了从“清除失败”到“蛋白质沉积”再到“认知衰退”的因果链。首先是神经影像学与体液生物标志物在体内捕获之间的“功能差距”。动态增强MRI（DCE-MRI）首次提供了体内证据，表明钆对比剂的清除
基于淋巴系统的AD诊断和治疗策略
AD生物标志物对于无症状AD的早期诊断至关重要，并已被纳入临床标准和试验设计中（表1）。这些生物标志物的动态变化与淋巴清除能力的下降密切相关。最初，CSF中Aβ42的减少和淀粉样蛋白PET信号的升高与淋巴流入受损相吻合。随后，磷酸化tau的增加和FDG-PET代谢降低与淋巴系统功能下降相一致，这阻碍了tau的清除和传播。结论与讨论
阿尔茨海默病的复杂病理机制长期以来一直集中在传统的假设上，如Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化。本文系统地整合了新兴的淋巴系统理论，揭示了其在AD发生和发展中的核心作用，即作为“大脑清道夫”的角色，并连接了神经炎症、血管功能障碍和胶质细胞调节等多条途径，为理解AD提供了统一的框架。
淋巴系统
CRediT作者贡献声明
Manyv Zheng：撰写——初稿，正式分析，数据管理。Wenya Su：撰写——审阅与编辑，方法学，正式分析。Luyao Tian：撰写——审阅与编辑，方法学。Wenyuan Gao：撰写——审阅与编辑。
资助
本研究得到了中央政府层面的重点项目（编号2060302）、国家中医药管理局的创新团队和人才培养计划（编号ZYYCXTD-D-202005）以及国家自然科学基金（编号81872956；82173929）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
