《European Journal of Human Genetics》：Familial pneumothorax in twins with Tatton-Brown-Rahman DNMT3A overgrowth syndrome
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针对家族性气胸遗传病因诊断率低的临床难题，研究人员通过全基因组测序及甲基化谱分析，在一对成年发病的同卵双胞胎中，鉴定出此前未被报道的致病性DNMT3A基因新发错义变异（c.1585 G>A, p.D529N），首次将Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS）与自发性气胸联系起来。这一发现拓展了TBRS的表型谱，强调了气胸患者需考虑TBRS的可能，并为家族性气胸的精准诊疗提供了新思路。
在临床实践中，自发性气胸是一种常见的呼吸系统急症，它可能是某些严重遗传性疾病的“冰山一角”。尤其当气胸表现出家族聚集性时——约占原发性自发性气胸病例的10%，这更强烈地提示了背后存在潜在的遗传病因。遗憾的是，尽管医学界已知悉部分与之相关的基因（如FBN1、COL3A1等），但仍有高达75%的家族性气胸病例无法通过现有基因检测得到解释，其遗传根源成谜。精准诊断对于这类患者至关重要，因为许多导致家族性气胸的单基因疾病（如马凡综合征、血管型埃勒斯-当洛综合征）常伴有主动脉夹层等危及生命的肺外并发症。因此，探寻新的致病基因，填补这一认知空白，对于实现早期预警、家族筛查和个性化医疗具有迫切的临床意义。
为此，研究人员在欧洲人类遗传学杂志《European Journal of Human Genetics》上报告了一项引人入胜的病例研究。他们关注了一对特殊的同卵双胞胎兄弟，二人在成年期先后罹患自发性气胸，这一罕见的家族聚集现象成为了研究的突破口。经过深入探索，研究人员不仅找到了病因，更意外地揭示了一种此前从未被认为与气胸相关的遗传综合征——Tatton-Brown-Rahman综合征（Tatton-Brown-Rahman syndrome, TBRS），从而为家族性气胸的遗传图谱添上了新的一笔。
为了探究这对双胞胎气胸背后的遗传秘密，研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，通过“10万基因组计划”（100,000 Genomes Project）对双胞胎及其父母进行了全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS），系统筛查已知和未知的致病基因变异。其次，在发现可疑变异后，采用基于测序的全基因组甲基化分析（Genome-wide methylation profiling），检测了超过200万个CpG位点的甲基化状态，以评估变异对表观遗传（epigenetics）功能的实际影响。此外，研究还结合了详细的临床评估（包括体格检查、心脏超声和胸部CT）以及对已知家族性气胸相关基因（如COL3A1、FBN1、TGFBR1/2等）的靶向分析作为背景。
研究结果
1. 临床表现与遗传评估
这对双胞胎兄弟（TBRS-1和TBRS-2）均为非吸烟者，分别在27岁和24岁时发生自发性气胸，并最终需要接受电视辅助胸腔镜手术（Video-Assisted Thoracoscopic Surgery, VATS）。临床检查发现他们具有共同的特征：身材高大（如TBRS-2身高1.85米，臂展达2.04米）、轻度智力障碍、关节活动度轻度增高（Beighton评分分别为5/9和6/9）。其中一人（TBRS-1）还伴有主动脉根部轻度扩张（3.7厘米）和皮肤弹性过高等结缔组织异常表现。常规的生化检测和染色体微阵列分析未发现异常。这些特征指向了一个潜在的、涉及过度生长和结缔组织的综合征。
2. 基因变异鉴定与致病性分析
全基因组测序结果显示，在双胞胎中均检测到一个相同的、罕见的DNMT3A基因错义变异（c.1585 G>A, p.D529N），该变异在其未患病的父母中不存在，证实为新发变异（de novo variant）。该变异导致高度保守的天冬氨酸（Aspartic acid）被天冬酰胺（Asparagine）取代，位于蛋白质关键的ADD（ATRX-DNMT3A-DNMT3L-type zinc-finger）结构域内。多种生物信息学工具预测该变异具有损害性。更重要的是，研究人员通过甲基化谱分析发现，与64名正常对照者相比，这对双胞胎以及另一名携带DNMT3A截短变异（loss of function variant）（c.993delC, p.(F331Lfs14)）的TBRS患者（TBRS-3），均表现出全基因组低甲基化（Genome-wide hypomethylation） 的特征。这种与已知TBRS致病机制一致的甲基化特征（methylation episignature）*，为该p.D529N变异的致病性提供了强有力的功能证据，支持其最终被归类为“可能致病”。
3. 建立TBRS与气胸的关联
DNMT3A基因编码一种DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase），在胚胎发育的表观遗传调控中起核心作用。其生殖细胞系（germline）致病性变异会导致Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS），这是一种以过度生长、智力障碍和特殊面容为特征的常染色体显性遗传病。然而，气胸此前并未被确认为TBRS的相关表型。本研究中，双胞胎患者在手术中被观察到肺尖部存在肺大疱（apical blebs），这与其他单基因结缔组织病（如马凡综合征）患者发生气胸的机制相似。研究者推测，TBRS患者可能因身材高大（增加肺尖重力牵张）和潜在的结缔组织异常（如关节过度活动、皮肤弹性过高），共同增加了肺泡过度膨胀和肺大疱形成的风险，最终导致气胸。
结论与讨论
本研究的核心结论是，首次在一对患有家族性气胸的同卵双胞胎中，通过遗传学与表观遗传学分析，确诊了由DNMT3A基因新发错义变异（c.1585 G>A, p.D529N） 引起的Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS），从而揭示了TBRS与自发性气胸之间存在新的、以前未被认识的关联。
这一发现具有多重重要意义。首先，它显著拓展了TBRS的疾病表型谱，提示临床医生在接诊同时具有身材高大、神经发育特征（如轻度智力障碍）和气胸的患者时，应将TBRS纳入鉴别诊断范围。其次，它提升了家族性气胸的遗传诊断率，为那部分“原因不明”的家族性气胸病例提供了新的研究方向。最后，也是最关键的，它指向了精准医疗和综合管理的必要性。确诊TBRS不仅解释了气胸的原因，更重要的是提示需要对患者进行系统性随访，监测包括主动脉根部扩张（aortic root dilatation）和血液系统恶性肿瘤（如急性髓系白血病，Acute Myeloid Leukemia, AML）在内的潜在严重肺外并发症，从而实现早期干预，改善患者预后。
总之，这项研究通过一个生动的病例，将呼吸系统的常见急症（气胸）与一种涉及过度生长和表观遗传调控的罕见综合征（TBRS）联系起来，强调了多学科协作和前沿基因组学技术在破解临床疑难杂症中的强大力量。它呼吁医学界对家族性气胸进行更深入的遗传评估，以揭示隐藏在其背后的、可能影响全身多系统的遗传真相。
