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胰腺癌神经侵袭（PNI）受MUC15调控，其通过抑制IGF1R/STAT3信号轴减少NGF分泌，而MUC15缺失激活该轴并促进上皮间质转化（EMT），形成PNI的分子机制及靶向治疗潜力被揭示。
Simei Zhang | Tao Qin | Shuai Wu | Zeen Zhu | Wunai Zhang | Yiqun Song | Wanzhen Wei | Ruiqi Cao | Dongmei Liu | Haoyang Zhu | Jianpeng Li | Yangyang Yue | Weikun Qian | Yaomin Zhu | Zheng Wang
西安交通大学第一附属医院麻醉科与脑科学中心，中国西安 710061
摘要
神经周围侵犯（PNI）是一个关键但尚未被充分理解的现象，它显著影响胰腺导管腺癌（PDAC）的预后，而胰腺导管腺癌以其极低的生存率而臭名昭著。尽管PNI被认为是胰腺癌的一个标志，但其背后的分子机制仍然复杂且尚未完全明确。最近关于肿瘤-神经相互作用的研究强调了糖萼成分，特别是黏蛋白15（MUC15），在调节神经侵犯中的作用。在本研究中，我们发现MUC15的缺失通过激活IGF1R/STAT3/NGF信号轴来促进PNI。具体来说，MUC15表达的减少削弱了其与IGF1R的相互作用，导致受体泛素化减少和磷酸化增加，进而激活STAT3信号通路并促进NGF的转录和分泌。MUC15的缺失还促进了上皮-间质转化（EMT），并改变了与肿瘤微环境的相互作用，进一步促进了神经侵犯。重要的是，药物抑制IGF1R可以逆转这些效应，这表明恢复MUC15表达或靶向IGF1R/STAT3–NGF通路可能成为限制胰腺癌中PNI的潜在治疗策略。这些发现揭示了一条连接肿瘤内在信号通路、EMT和PDAC进展中神经微环境的新调控途径。
引言
鉴于神经系统在调节人体功能（无论是健康状态还是疾病状态）中的重要作用，令人惊讶的是，它在癌症中的关键作用直到最近才被充分认识。如果癌细胞能够利用人体自身的神经通路来浸润组织、逃避治疗并更有效地扩散会怎样？这种癌症与神经系统之间的邪恶相互作用是一个新兴领域——癌症神经科学的关注焦点[1]、[2]。神经系统-癌症相互作用可以调节诸如致癌、肿瘤生长、侵袭和转移、治疗抵抗以及免疫逃逸等关键过程[1]、[2]、[3]、[4]。神经周围侵犯（PNI）——即癌细胞在肿瘤微环境中侵入并包围神经——是胰腺导管腺癌（PDAC）的一个标志[1]、[3]、[5]。PDAC的5年总体生存率仅为11%[6]，尤其以PNI而闻名，尽管接受了积极治疗，PNI仍会导致复发并恶化生存结果[5]、[7]、[8]、[9]、[10]。然而，PNI背后的分子机制复杂且多方面。理解PNI的复杂性不仅对于揭示PDAC的侵袭性至关重要，而且对于设计有效针对这一途径的新治疗策略也至关重要。
最近的研究开始强调癌相关糖萼的作用[11]。一个特别有前景的研究领域是利用选择性黏蛋白蛋白酶（如StcE（StcE?E447D）[12]和双正交标记技术[13]来修改糖萼结构，以实现癌症的治疗效果。黏蛋白15（MUC15）是一种属于黏蛋白家族的跨膜糖蛋白[14]，是糖萼的关键组成部分——糖萼是一层覆盖在细胞表面的密集糖蛋白-多糖复合物[14]。糖萼影响多种细胞表型，包括细胞黏附和抗黏附、转移以及血管生理[15]。它还促进了受体（如受体酪氨酸激酶（RTKs）[16]、表皮生长因子受体（EGFR）[17]和整合素受体[16]、[18]）的聚集和功能组装。此外，它还充当细胞-表面受体和传感器，介导与转移相关的信号[19]。尽管具有这些功能，MUC15在神经周围侵犯（PNI）中的作用仍不完全清楚。
已经确定了一个涉及胰岛素样生长因子受体1（IGF1R）[20]和STAT3的关键信号通路，在PDAC中驱动PNI[21]、[22]。IGF1R通过自磷酸化被激活，从而启动了几条下游通路，包括STAT3信号通路[23]、[24]。STAT3被磷酸化后转移到细胞核，在那里它促进与癌细胞存活、血管生成、转移和免疫逃逸相关的基因转录[24]、[25]。这一信号通路也参与了侵袭-转移级联反应的启动[24]。在PDAC中，神经生长因子（NGF）已被证明可以招募感觉神经进入肿瘤微环境，而神经生长的增加进一步促进了肿瘤进展[26]、[27]。此外，研究表明，交感神经-癌细胞相互作用会激活STAT3，进而上调NGF表达并促进PNI。抑制STAT3已被证明可以降低NGF水平，减少癌细胞的侵袭性，并抑制PNI[28]、[29]、[30]
然而，MUC15如何与IGF1R/STAT3通路相互作用以影响PNI的机制仍不清楚。在本研究中，我们发现MUC15通过促进IGF1R的泛素化和降解来抑制PNI，从而抑制下游STAT3的激活并减少NGF的分泌。这些发现揭示了MUC15限制PDAC中神经侵犯的新分子机制，并为未来的干预措施提供了潜在的治疗靶点。
部分摘录
胰腺癌中MUC15表达下调并与PNI相关
为了研究MUC15表达是否与胰腺导管腺癌（PDAC）的恶性程度相关，我们分析了PDAC和正常胰腺组织中的MUC15表达情况。临床病理数据总结在补充表1中。免疫染色显示，随着PDAC肿瘤-淋巴结-转移（TNM）阶段的进展，MUC15表达逐渐下降（图1a、b）。
为了检测人类胰腺癌组织中MUC15和神经生长因子（NGF）的空间表达情况
材料与方法
伦理批准和参与同意。所有动物实验均遵循西安交通大学健康科学实验室动物中心批准的方案，并由机构审查委员会监督。涉及人类样本的研究获得了西安交通大学第一附属医院研究伦理委员会的批准。
作者贡献声明
Wanzhen Wei：项目管理、研究。
Yiqun Song：可视化、方法学、研究。
Zeen Zhu：监督、软件、项目管理。
Zheng Wang：写作-审稿与编辑、可视化、监督、资金获取、概念化。
Shuai Wu：写作-审稿与编辑、方法学、数据管理。
Yaomin Zhu：写作-审稿与编辑、可视化、监督、概念化。
Tao Qin：写作-审稿与编辑、软件、方法学、研究。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（82303455, 82372895, 82203177, 82400759, 82103563）、陕西省重点研发计划（编号2024SF2-GJHX-03）以及陕西省青年科技之星计划（编号2025ZC-KJXX-126）的支持。
