编辑推荐：
离子液体（IL）的结构特性与其毒性及环境风险密切相关，研究涵盖阳离子/阴离子类型、烷基链长度及分支等对细胞膜破坏、氧化应激及生态积累的影响。评估方法包括实验（细胞毒性、植物毒性）与计算（SAR模型、分子模拟），需综合考量生物降解性、水生生态毒性及长期暴露效应。建立统一毒性评估框架与监管体系是关键。
N.O. Atamas|K.S. Yablochkova|I.P. Matushko|M.M. Lazarenko
维也纳BOKU大学，分子建模与仿真研究所，奥地利
摘要
本文综述了离子液体（IL）毒性的各个方面，这些毒性与其离子和阳离子的结构密切相关，同时也探讨了从体外研究到计算机建模的各种研究方法。所有讨论的方法都侧重于利用这些方法来评估离子液体对环境的潜在风险及其对生物体的毒性。综合分析这些方法为理解它们在化学和制药工业中的应用提供了全面的框架。本文旨在促进对离子液体性质的进一步研究，包括毒性评估，从而推动制定统一的分析方法和监管框架。
引言
离子液体（IL）是一种具有特殊离子结构的有机盐，这解释了它们低熔点的特性。与传统溶剂相比，离子液体具有较高的热稳定性和较低的挥发性。此外，它们的生物相容性也更强（Curreri等人，2021年；Moshikur等人，2020年）。离子液体更易于回收，因此是传统溶剂的安全替代品（Kerton和Marriott，2013年）。离子液体的高导热性以及其作为多种有机和无机化合物溶剂的能力，吸引了学术界和工业界的广泛关注。
离子液体的种类最初仅限于咪唑鎓、吡咯烷等阳离子的盐类（图1）。
如今，这一范围已扩展到包括胍鎓、胆碱和金属阳离子等生物启发的阳离子（图2）（Miao等人，2022年；Agatemor等人，2018年）。这些阳离子可以与多种阴离子形成盐类，从而产生适用于制药应用的多种离子液体。对新复杂离子液体的合成和研究表明，不对称阳离子会破坏盐类晶格的有序结构，降低其熔点。这使得离子液体在包括药理学在内的多个领域有更广泛的应用前景，因为可以针对特定目的调整其化学和物理性质。因此，可以解决药物溶解度低或生物利用度低等问题。为了克服这些限制并提高药物输送效率，现在使用了基于离子液体的增强剂（Haque和Talukder，2018年），以实现跨细胞和旁细胞药物转运（Gupta等人，2019年）。然而，离子液体在医疗领域的应用可能受到其潜在毒性的阻碍。因此，必须全面评估其安全性和可能产生的副作用。
近十年来，发现了一类对人类健康和环境有害的离子液体（Shukla等人，2023年）。离子液体的毒性可能非常高，这使它们作为“绿色”溶剂替代品的选择受到质疑（Flieger和Flieger，2020年）。例如，Wu等人（2019年）评估了19种氨基酸基离子液体（AAIL）的抗菌活性、植物毒性和生物降解性。他们的研究表明，某些AAIL对微生物具有高毒性。对水稻（Oryza sativa L）的植物毒性研究表明，AAIL不能被视为完全无毒的。
某些AAIL，如[Cho][Asp]，可用作植物生长促进剂。不幸的是，大多数AAIL的生物降解率非常低（低于60%）。潜在的毒性和不足的生物降解率相结合，使得在大规模生产基于离子液体的产品之前，必须全面评估其对健康和环境的影响。离子液体的负面影响既可能源于其自身的结构特性，也可能源于它们所处生物环境的特性。这阻碍了建立统一的离子液体毒理学评估标准，并增加了对离子液体对人体健康和各种生态系统安全性的评估复杂性。例如，长烷基链的离子液体通常具有疏水性，由于它们更容易穿透细胞膜并影响线粒体等细胞内部结构，因此具有更高的细胞毒性（Zhou等人，2019年）。离子液体与磷脂生物膜的相互作用会改变膜的结构并损害细胞功能。亲水性离子液体也会对细胞结构造成破坏：它们的存在会影响细胞内的渗透压，可能导致细胞功能障碍。然而，由于亲水性离子液体穿透细胞膜的能力较弱，因此通常比疏水性离子液体毒性更低。需要记住的是，离子液体阳离子和阴离子的分子结构会影响其毒性。例如，具有高度对称分子的离子液体可能与细胞膜的相互作用更有效，从而增加其毒性效应（Mitra等人，2023年；Navleen等人，2024年）。
离子液体的另一个可能影响其环境毒性的特性是其在不同介质中的移动性和生物累积性，这引发了对其长期影响生态系统的担忧（Studzińska和Buszewski，2009年）。Chu等人（2021年）研究了基于1-丁基-3-甲基咪唑阳离子的离子液体中BF4和Cl阴离子的特性对菘蓝（Isatis tinctoria）的影响，菘蓝是一种常用于中药和纺织业的开花植物。研究表明，含氯离子液体对菘蓝的毒性作用比含BF4离子的咪唑啉类离子液体更为明显。研究人员利用电子显微镜确定了离子液体成分与菘蓝之间相互作用的过程，包括细胞壁软化、淀粉颗粒在细胞壁中的积累以及叶绿体结构的损伤。这些变化不仅影响光合作用中的电子传输功能和效率，还导致超氧阴离子的积累，激活抗氧化酶（SOD、POD和CAT），引起脂质过氧化，并增加丙二醛含量。此外，离子液体还会降低靛蓝素和总黄酮的含量，从而降低菘蓝的药理活性。Ventura等人（2012年）的研究发现，水中离子液体浓度的增加与菘蓝的发芽率之间存在相关性。他们的结论证实了离子液体阴离子在生物系统毒性中的作用。然而，他们认为离子液体的毒性是由其阴离子和阳离子共同作用决定的，两者通过向细胞膜引入烷基链来破坏细胞膜的正常功能（Bakshi等人，2020年）。
在某些情况下，即使离子液体无法穿透模型膜，它们的存在也会影响膜的屏障功能，导致即使在低浓度下也会引起细胞活性的变化和细胞死亡。在这种情况下，膜本身未受损，但其通透性和功能会下降。因此，这些离子液体会对水生生物造成毒性，危及生物多样性（Romero等人，2008年；Frade等人，2013年）。因此，工业用量中的离子液体泄漏等事故可能导致土壤污染。为了预防和减少潜在的不良影响，必须考虑离子液体的物理化学性质、其在环境中的活性以及沿食物链的累积能力，这些因素可能影响多个营养级。
鉴于有许多离子液体被提议用于多个行业，通过物理和化学方法识别其潜在危害的综合性框架非常重要。本综述简要介绍了导致离子液体毒性的各种性质类型，并列出了可用于检测这些性质的重要方法。
部分摘录
毒性：指标和机制
离子液体（IL）因能够诱导细胞氧化应激和凋亡而在生物学研究中受到关注，这与它们的化学结构、烃链的长度和分支方式以及阳离子类型密切相关，这些因素直接影响离子液体的毒性（Kuroda，2022年），并最终导致不同生态系统中生物体的形态和物理变化（Bubalo等人，2017年）。
离子液体的结构特性与毒性
能否预测离子液体通过前文所述机制发挥毒性的能力？尽管这是一个具有挑战性的任务，但已经发现了一些线索。需要关注的特性包括离子液体的化学组成（即使用的阳离子或阴离子类型）、烷基链的长度及其分支情况，以及离子液体在水中的溶解度。
离子液体的毒性及其与有机化合物的相互作用：计算和实验方法
导致离子液体毒性的特性可以通过多种实验和计算方法来确定。以下部分概述了物理化学材料科学领域中一些最可靠的方法的优势。评估离子液体潜在风险的方法
要评估离子液体的毒性，应考虑以下三个方面：离子液体的成分、其生物降解性及其与各种生态系统的相互作用。这种方法有助于识别潜在风险并制定有效的风险缓解策略（Jastorff等人，2003年）（图7）。
结构-活性关系（SAR）测试是评估离子液体毒性的初步步骤。这种方法有助于我们识别结构要素
结论性评论
根据风险水平对离子液体进行分类的分析（表2）表明，它们的毒理学和生态学特性直接由其分子结构决定。被归类为低风险的离子液体几乎不具急性或慢性毒性，生物累积潜力极小，符合绿色化学的基本原则，因此是最适合广泛使用的选择。低风险离子液体通常是安全的；然而，
CRediT作者贡献声明
N.O. Atamas：撰写初稿、可视化、监督、数据管理、概念构思。K.S. Yablochkova：撰写与编辑、资源管理、数据管理。I.P. Matushko：资源管理、方法论。M.M. Lazarenko：撰写与编辑、撰写初稿、监督、数据管理、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
N. O. Atamas感谢奥地利维也纳BOKU大学通过欧盟资助的MSCA4Ukraine项目的支持。
M. M. Lazarenko和K. S. Yablochkova感谢乌克兰教育和科学部通过项目编号0125U002258提供的支持。
