《Molecular Psychiatry》：Examining glycation as a mediator linking bullying to psychotic experience and depressive symptom in adolescents
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欺凌受害是青少年期常见的社会应激源，与后续精神健康问题风险增加密切相关。为揭示其中的生物学机制，研究人员基于东京青少年队列（TTC），探讨了晚期糖基化终末产物（AGEs）的代表性生物标志物pentosidine是否在欺凌与后续精神病性体验和抑郁症状之间起中介作用。研究证实，欺凌受害可升高pentosidine水平，后者介导了欺凌与后续精神症状的部分关联，揭示了社会应激可能通过加速衰老（糖化）影响青少年精神健康的潜在新路径。
在青少年时期，被同伴欺凌的经历并不少见，这种社会心理应激如同在成长路上投下的阴影。大量研究证实，童年期的不良经历，包括欺凌，会显著增加个体日后罹患精神分裂症和抑郁症等精神障碍的风险。然而，一个关键的科学谜题一直悬而未决：社会性的心理创伤，是如何转化为大脑和身体内部的生物学变化，最终导致精神症状的呢？换言之，在“欺凌”这个社会因素与“精神疾病”这个健康结局之间，是否存在可测量的、具有因果解释力的生物学“桥梁”或“中介”？找到这样的生物学媒介，不仅有助于深入理解疾病机制，还可能为预防和干预提供全新的靶点。
以往的研究多聚焦于炎症、应激激素等通路，但近期，一类名为晚期糖基化终末产物（Advanced Glycation End-products, AGEs）的物质进入了研究者的视野。AGEs是糖类、蛋白质和脂质发生非酶促糖化反应形成的促炎、促氧化化合物，会随着年龄增长在体内累积，是加速衰老和相关疾病（如心血管病）的生物标志物。其中，pentosidine是AGEs的一个代表性生物标志物。有趣的是，已有研究发现，成年精神分裂症患者和抑郁症患者的体内，AGEs或pentosidine的水平异常升高。这就引出了一个大胆的假设：青少年时期遭遇的强烈社会应激（如欺凌），是否会通过影响体内的糖化应激（carbonyl stress）水平，具体表现为升高pentosidine，进而“催化”了日后精神问题的发生？为了验证这一假设，一项发表在《Molecular Psychiatry》杂志上的研究展开了深入探索。
研究者开展了一项设计严谨的前瞻性队列研究，核心数据来源于东京青少年队列（Tokyo Teen Cohort, TTC）。该研究招募了3158名青少年参与者，并在他们12岁、14岁和16岁时分三个时间点收集数据。研究的关键在于通过因果中介分析框架，在控制了大量潜在混淆因素（包括基线症状和pentosidine水平）后，检验“12岁时的欺凌受害”是否通过“14岁时的pentosidine水平”影响“16岁时的精神病性体验和抑郁症状”。主要技术方法包括：使用父母填写的长处与困难问卷（SDQ）评估欺凌受害；收集晨尿样本，采用高效液相色谱法（HPLC）测定尿液中的pentosidine浓度；使用青少年精神病性症状筛查问卷（APSS）评估精神病性体验，使用简短情绪感受问卷（SMFQ）评估抑郁症状；并应用基于R语言的CMAverse软件包进行复杂的因果中介分析，以量化pentosidine的中介效应比例。
研究结果
欺凌受害与pentosidine水平
分析显示，在12岁时遭受欺凌的青少年，在14岁时尿液中的pentosidine水平显著高于未遭受欺凌的青少年。在调整了年龄、性别、体重指数（BMI）、基线pentosidine水平、智商、家庭收入以及其他一系列社会心理协变量后，这种关联仍然稳健且具有统计学意义。这首次证明，社会心理应激（欺凌）与一种促进衰老的生物学标志物（pentosidine）升高存在前瞻性关联。
Pentosidine与精神健康问题
进一步分析发现，14岁时较高的pentosidine水平，能够显著预测16岁时更严重的精神病性体验和更严重的抑郁症状。即使在控制了基线时的精神症状水平以及其他众多协变量后，这种关联依然存在。这表明pentosidine不仅是衰老的标志，也可能直接或间接地参与了精神病理过程。
Pentosidine在欺凌与精神症状关联中的中介作用
因果中介分析得出了本研究的核心发现：pentosidine在欺凌受害与后续精神症状的关联中起到了显著的中介作用。具体而言，pentosidine中介了欺凌与精神病性体验之间28.0%的关联，以及欺凌与抑郁症状之间19.2%的关联。分析计算出的总间接效应值为正且置信区间不包含0，支持了其中介效应的显著性。此外，敏感性分析（如将pentosidine二分类、排除特定协变量）和按性别分层分析的结果基本一致，增强了研究发现的稳健性。
研究结论与讨论
本研究首次提供了前瞻性证据，表明代表糖化应激和加速衰老的生物标志物pentosidine，可能是连接青少年期欺凌受害与后期精神病性体验及抑郁症状的一个关键生物学媒介。欺凌可能通过某种尚未完全阐明的分子机制（如持续应激导致的糖代谢异常、线粒体功能障碍和氧化应激）引发pentosidine水平升高。而升高的pentosidine作为一个上游化合物，可能通过促进炎症（如释放白细胞介素-6）、加剧氧化应激、甚至导致大脑白质微结构异常和认知损害，最终增加了精神症状的风险。
这一发现具有多重重要意义。首先，它将社会心理应激与细胞水平的衰老生物学直接联系起来，提出了“社会应激可能从青少年时期就开始加速生物衰老”的新观点，为理解精神障碍患者普遍存在的早衰和共病高躯体疾病风险提供了新视角。其次，pentosidine作为一个可测量的生物标志物，为识别欺凌后易出现精神健康问题的高风险青少年提供了潜在的客观指标。最重要的是，它提示了全新的干预方向。既然生活方式干预（如健康饮食、体育锻炼）已被证明可以降低pentosidine水平并有益于精神健康，那么未来或可设计针对降低糖化应激的干预措施，来缓解甚至阻断欺凌带来的长期负面影响。此外，直接针对pentosidine或其通路的药物干预也值得探索。
当然，研究也存在局限，如欺凌仅由家长报告，未评估其严重度和主观影响；中介分析基于统计假设，虽经严密控制仍无法完全排除未测混杂；研究人群来自日本大都市，结论外推需谨慎。尽管如此，这项研究无疑开辟了一个富有前景的研究方向：从“糖化应激”这一新颖的生物学视角，深入探究社会逆境如何“刻入”生物学，并最终影响心智健康。未来研究需要进一步揭示社会应激升高pentosidine的具体分子机制，并在不同文化和人群中验证这一发现，最终推动开发基于生物标志物的精准预防策略。
