脑富集环状RNA血液标志物CDR1as可预测SSRI类抗抑郁药的治疗反应

《Molecular Psychiatry》：A brain-enriched circRNA blood biomarker can predict response to SSRI antidepressants

本研究表明，脑富集环状RNA（circRNA）CDR1as可作为新型血液生物标志物，用于预测重度抑郁障碍（MDD）患者对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药（如舍曲林）的治疗反应和缓解情况，为实现抑郁症的精准医疗提供有力工具。

　　

抑郁症，这个全球致残的主要原因之一，影响着数百万人的生活。尽管有多种抗抑郁药可供选择，但现实是残酷的：对于许多患者来说，找到有效的治疗如同“大海捞针”。目前，临床上主要采取“试错法”，即让患者尝试一种药物，观察数周甚至数月，如果无效或副作用难以忍受，再换另一种。这种模式导致仅有一小部分患者能对首次治疗产生反应，而获得完全缓解的患者比例更低。这不仅延误了有效治疗的时机，给患者带来巨大的痛苦和负担，也显著增加了医疗系统的成本。因此，开发能够提前预测患者对特定抗抑郁药治疗反应的可靠生物标志物，实现“精准用药”，是精神医学领域亟待解决的重大挑战。

现有的一些精准医学工具，如基于DNA的药物基因组学检测，主要关注个体代谢药物的遗传倾向，而非直接预测疗效。更重要的是，绝大多数潜在的RNA或蛋白质生物标志物无法穿过血脑屏障，因此难以直接反映大脑内与药物疗效相关的分子机制。有没有一种分子，既能灵敏地反映大脑内的关键变化，又能稳定地出现在外周血液中，便于临床检测呢？环状RNA（circular RNAs, circRNAs）进入了研究者的视野。这是一类特殊的非编码RNA，其结构呈闭合环状，因此比线性RNA更稳定，半衰期更长。研究表明，circRNAs在大脑中尤其富集，能够穿过血脑屏障进入血液循环，并且对突触活动和神经元受体信号的变化高度敏感。其中，一个名为CDR1as的circRNA备受关注，它在哺乳动物大脑中含量丰富，与神经元基因表达、突触功能和认知密切相关。

为了探索脑富集circRNA作为预测抗抑郁疗效的血液生物标志物的潜力，一项发表在《Molecular Psychiatry》上的研究应运而生。研究人员聚焦于CDR1as，利用了两项专门为发现抗抑郁药反应生物标志物而设计的独立临床研究队列的样本：EMBARC（美国）和ANTARES（欧洲）研究。这些研究收集了重度抑郁障碍患者在开始舍曲林治疗前（基线）以及治疗后的全血样本。通过一套严谨的分子生物学实验流程——包括从PAXgene全血管中提取RNA、RNA纯化、反转录，以及针对circRNA特异性反向剪接连接点设计的引物进行实时定量PCR（qRT-PCR）——研究人员精确测量了患者血液中CDR1as的表达水平。同时，他们还在动物模型和神经元培养体系中进行了机制探索，以阐明调控CDR1as表达的潜在信号通路。

主要技术方法概览：

本研究主要整合了临床队列分析与基础机制探索。临床部分，利用来自EMBARC和ANTARES两项前瞻性抗抑郁药反应研究（研究对象为接受舍曲林治疗的MDD患者）的基线及治疗后全血PAXgene样本，通过特异性qPCR检测血液中环状RNA CDR1as的水平。机制部分，通过对小鼠进行特定受体拮抗剂/激动剂（如5-HT_2AR拮抗剂MDL100907、D₂R拮抗剂舒必利等）的腹腔注射给药，以及在小鼠原代皮层神经元和SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞系中使用TrkB受体拮抗剂、ERK抑制剂等进行处理，探究CDR1as表达的调控通路。

研究结果：

血液CDR1as环状RNA水平是基线时舍曲林治疗反应的可靠且特异性预测指标

在EMBARC研究的舍曲林治疗组中，研究人员发现，未来对舍曲林治疗有反应的患者（SERT-R）在治疗前血液中CDR1as的水平，显著低于未来无反应的患者（SERT-NR）。这一发现在EMBARC的发现队列和验证队列中均得到重复。随后，在独立的ANTARES研究队列中，他们观察到了完全一致的结果：SERT-NR患者基线的CDR1as水平约为SERT-R患者的2倍。当合并两个队列的所有数据时，CDR1as在区分反应者与非反应者方面表现出高度显著性差异。重要的是，这种预测能力似乎是特异于SSRI类药物的。因为分析显示，CDR1as基线水平不能区分安慰剂（Placebo）的反应者与非反应者，也不能预测在舍曲林治疗失败后换用安非他酮（Bupropion）患者的缓解情况。此外，CDR1as的水平在MDD患者与健康对照之间没有差异，说明它并非一般的疾病状态标志物，而是与特定药物治疗反应相关。

血液CDR1as水平对舍曲林治疗有反应，且与躁狂家族史和双相情感障碍诊断相关

纵向数据分析揭示了CDR1as的动态变化。在对舍曲林有反应的患者中，治疗开始后3天、2周和8周时，其血液CDR1as水平均较基线显著升高。而无反应者的CDR1as水平在治疗后则无明显变化。更有意义的是，在获得缓解的反应者中，治疗8周后CDR1as水平的升高幅度显著大于未缓解的反应者，表明CDR1as的变化轨迹与获得长期缓解的可能性相关。此外，研究还发现，CDR1as水平与抑郁症状中的“快感缺失”和“社交退缩”维度呈正相关。一个有趣的发现是，CDR1as的预测效力在具有躁狂家族史的患者中有所减弱，并且与MDD患者相比，双相情感障碍患者的血液CDR1as水平有轻微下调的趋势。

CDR1as血液检测预测舍曲林治疗反应的准确性

通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估CDR1as作为单一生物标志物的预测性能。在排除具有躁狂家族史的患者（以减少潜在的双相情感障碍混杂）后，该检测在合并的EMBARC和ANTARES队列中，预测舍曲林治疗反应的曲线下面积（AUC）达到0.795，显示出良好的判别能力。其总体准确率为78.2%，阳性预测值（PPV）为79.7%，阴性预测值（NPV）为75.6%。

CDR1as作为抗抑郁药反应生物标志物具有SSRI类药物类别效应

为了探究CDR1as的预测能力是否可扩展到其他SSRI类药物，研究人员分析了来自自然观察性研究的患者数据。这些患者正在接受不同SSRI（如氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰等）或SNRI（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）类药物治疗。结果显示，在接受SSRI治疗且状况良好（PHQ-9抑郁量表评分≤14）的患者中，70.6%的人其CDR1as血液水平被判定为“对SSRI治疗有高反应可能性”。而在接受SNRI治疗的患者中，60%的人其CDR1as水平被判定为“对SSRI治疗有低反应可能性”。另一项使用白细胞RNA的独立验证研究也支持CDR1as能预测SSRI类药物（而非其他类别抗抑郁药）的治疗缓解。这些证据共同提示，CDR1as可能作为预测SSRI类药物类别疗效的生物标志物。

小鼠脑中Cdr1as水平受5-羟色胺2A受体活性调控

在机制探索中，动物实验发现，给小鼠腹腔注射选择性5-羟色胺2A受体（5-HT_2AR）拮抗剂MDL100907，可显著降低其大脑前额叶皮层、伏隔核和壳核中Cdr1as（小鼠同源物）的表达。而拮抗多巴胺D₂受体、NMDA受体或激活代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）则对Cdr1as水平没有显著影响。这表明Cdr1as的表达受到5-HT_2A受体活性的特异性调控。

神经元中Cdr1as的表达受BDNF受体活性调控并涉及ERK/CREB信号通路

细胞实验进一步揭示了CDR1as合成的下游信号机制。在SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞和小鼠原代皮层神经元中，使用TrkB受体（脑源性神经营养因子BDNF的高亲和力受体）拮抗剂处理，可导致CDR1as/Cdr1as表达下调。同样，在原代神经元中，抑制细胞外信号调节激酶（ERK）或阻断转录因子CREB与其共激活因子CBP的相互作用，也能显著降低Cdr1as的水平。而抑制蛋白激酶A（PKA）或蛋白激酶C（PKC）则无此效应。这些结果提示，神经元中Cdr1as的表达可能由5-HT_2A受体和BDNF/TrkB受体通路激活ERK/CREB信号级联所驱动。

研究结论与意义：

本研究系统性地证实，脑富集的环状RNA CDR1as可以作为一种稳定、可靠的血液生物标志物，用于预测重度抑郁障碍患者对SSRI类抗抑郁药（特别是舍曲林）的治疗反应和缓解。其预测能力在两项独立的大型临床研究中得到验证，并显示出对SSRI类药物类别的特异性。从机制上看，CDR1as的表达受到与抑郁病理生理及抗抑郁药作用机制密切相关的信号通路调控，包括5-羟色胺2A受体和BDNF/TrkB介导的ERK/CREB通路。这为其作为生物标志物的生物学合理性提供了有力支持。

这项研究的发现具有重要意义。首先，它为解决抑郁症治疗中的“试错”困境提供了新的可能。通过在治疗前检测患者血液中的CDR1as水平，临床医生有望更准确地识别出可能对SSRI类药物有良好反应的患者，从而制定更有针对性的初始治疗方案，避免无效治疗带来的时间延误、副作用和经济负担，提高治疗效率。其次，CDR1as在治疗过程中的动态变化，为监测治疗反应和预测长期缓解提供了潜在的客观指标。最后，该研究不仅推动了环状RNA在精神疾病生物标志物领域的应用，也加深了我们对SSRI类药物作用分子机制的理解，将大脑内的分子事件与外周可检测的生物标志物联系起来，为精神疾病的精准医疗开辟了新的途径。尽管在投入临床应用前，仍需在更大规模、更广泛人群中进行前瞻性验证，并解决诸如双相情感障碍鉴别等潜在混杂因素的影响，但本研究成果无疑为抑郁症的个体化治疗带来了令人鼓舞的新希望。