醚键联多氢喹啉衍生物的合成、体外及计算机模拟研究：用于糖尿病的管理

《Computational Biology and Chemistry》：Synthesis, In-vitro and In-silico Studies of Ether Linked Polyhydroquinoline Derivatives for the Management of Diabetes Mellitus

新型聚羟基喹啉醚衍生物通过合成化学、体外酶抑制 assays及分子对接和DFT计算，证实化合物17对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的抑制活性最佳（IC50分别为4.89和5.98 μM），其结构优化显著提升抑制效果，为开发新一代抗糖尿病药物提供候选分子。

　　

苏丹·穆罕默德|阿卜杜勒·拉蒂夫|阿夫塔布·阿拉姆|穆姆塔兹·阿里|艾哈迈德·A·埃尔赫纳维|曼佐尔·艾哈迈德|赛义德·阿德南·阿里·沙阿|舒贾特·艾哈迈德|沙赫鲁尔·伊姆兰|法尔曼·阿里·汗

马拉坎德大学化学系，邮政信箱18800，迪尔洛尔，开伯尔-普赫图恩克瓦省，巴基斯坦

摘要

通过结合合成化学、体外酶活性测定以及包括分子对接和密度泛函理论（DFT）计算在内的先进计算方法，我们发现了几种化合物，其抑制活性优于临床标准药物阿卡波糖。化合物17表现最为出色，对α-淀粉酶的抑制浓度IC??为4.89 ± 1.25 μM，对α-葡萄糖苷酶的抑制浓度IC??为5.98 ± 1.67 μM，并且具有良好的药物特性。DFT分析揭示了与生物活性密切相关的最佳分子轨道分布和静电势模式，而分子对接研究则显示了与关键催化残基的特异性相互作用。这些发现表明，PHQ衍生物是开发下一代抗糖尿病药物的有希望的候选分子，其中化合物17是进一步进行临床前评估的理想候选物。

引言

糖尿病（DM）是全球主要的健康问题之一，据估计到2030年，受影响的人数可能增加到约5.52亿，发病率显著增长（Rowley等人，2017年；Gregg等人，2023年）。这种慢性代谢疾病是由于胰岛素分泌不足或/和周围组织对胰岛素的敏感性降低所引起的（Hossain等人，2024年；Taylor等人，2021年）。糖尿病常伴随严重的并发症，如视网膜病变、肾病和心血管疾病，这些并发症共同导致了较高的死亡率和发病率（Ma等人，2025年）。有效调节血糖水平对于预防和延缓这些严重后果至关重要（Hossain等人，2024年；Jian等人，2025年）。在管理餐后高血糖方面，抑制α-葡萄糖苷酶是关键措施之一，因为α-葡萄糖苷酶的活性会促进糖尿病及其相关问题的发展（Mohan等人，2013年；Pan等人，2024年）。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过阻断小肠中复杂碳水化合物中的α-1,4-糖苷键来发挥作用，从而减少葡萄糖的吸收并缓解餐后血糖升高（Alam等人，2022年；Topuz等人，2025年）。目前临床使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括伏格列波糖、米格列醇和阿卡波糖（Gul等人，2024年；Kalita等人，2025年）。然而，这些药物的广泛应用受到复杂的多步骤合成过程以及多种不良胃肠道副作用（如胀气、腹泻和腹部不适）的限制（Khan等人，2019年；Khan等人，2024a）。因此，迫切需要开发结构多样、疗效显著且副作用最小的新型小分子（Hedrington和Davis，2019年）。

含有氮原子的杂环化合物是一类重要的有机化合物，因为它们具有多样的生物和药理活性（Khan等人，2024b；Singh等人，2025年；Almas等人，2025年）。其中，多氢喹啉（PHQ）是一种不对称的Hantzsch产物，可通过二甲基酮、醛类、乙酰乙酸酯和乙酸铵之间的反应合成（Rahman等人，2025年）。PHQ及其衍生物表现出广泛的生物活性，包括抗糖尿病、抗肿瘤、钙通道阻断、抗氧化、抗菌以及多种酶的抑制作用（Hussain等人，2025年；Talab等人，2023a；Zainab等人，2025年）。

我们的研究小组探索了PHQ核的结构变化，并报道了多种具有生物活性的衍生物，例如PHQ的酰肼衍生物被证明是有效的抗糖尿病和抗糖基化剂（Rahman等人，2024年）。同样，PHQ的腙基Schiff碱衍生物也被证明是对酪氨酸酶（Rahman等人，2025年）、脯氨酰寡肽酶（Talab等人，2024年）、α-葡萄糖苷酶（Shahab等人，2023年）、抗菌剂（Shahab等人，2025年）、钙通道阻断剂（Zainab等人，2022年）和抗癌剂（Khan等人，2025年）有效的抑制剂。另一方面，PHQ的酰胺衍生物显示出良好的抗炎、镇痛和CCB（钙通道阻滞剂）作用（Zainab等人，2025年），而PHQ的醚衍生物则被证明是潜在的α-葡萄糖苷酶抑制剂（Talab等人，2023b）。

重要的是，我们之前的研究表明，在PHQ骨架上进行醚取代可以显著增强其α-葡萄糖苷酶抑制活性。特别是在PHQ支架上进行醚取代后，通过改善催化口袋内的π-π相互作用和疏水相互作用，提高了酶的结合亲和力。结构-活性关系（SAR）研究进一步表明，取代的芳香醚基团的电子调节在优化抑制活性方面起着关键作用。因此，通过醚键合理修饰PHQ核是一种策略性方法，可以精细调节药效团相互作用、结合取向和电子分布。基于PHQ及其衍生物的广泛生物意义，本研究旨在探索PHQ的醚衍生物作为治疗餐后高血糖的有希望的药效团。本研究的主要目标是合成一系列含有醚基的PHQ衍生物，通过现代光谱方法对其进行表征，并评估其体外α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性。此外，还进行了分子对接以了解结合相互作用和结构-活性关系（SAR），并利用密度泛函理论（DFT）分析来研究合成化合物的反应性和电子性质。

部分摘录

一般信息

本研究中使用的所有化学品、溶剂和试剂均为分析级（超高纯度），购自TCI、Merck、BDH和Sigma Aldrich等供应商。薄层色谱（TLC）使用Merck硅胶板（60F-254）进行，斑点通过紫外光（254和365 nm）可视化。这些化合物的熔点使用Stuart SMP10熔点仪测定。

化学

为了寻找潜在的生物活性剂，本研究报道了新合成的含PHQ醚衍生物的抗糖尿病（α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶）活性。这些衍生物是通过在乙醇溶剂中搅拌4-溴-3,5-二甲基苯甲醛、乙酰乙酸酯、乙酸铵和二甲基酮，在回流条件下反应3至5小时来制备PHQ核心化合物的。所得的PHQ进一步与多种芳香族化合物进行处理

结构-活性关系（SAR）分析

库中的所有化合物均显示出α-淀粉酶/α-葡萄糖苷酶抑制活性与3,5-二甲基苯环上对位取代基的长度、性质和位置之间存在系统且明确的依赖性。其中最有效的化合物是4-乙氧基取代的17，其对α-淀粉酶的IC??为4.89 ± 1.25 μM，对α-葡萄糖苷酶的IC??为5.98 ± 1.67 μM。随着烷氧基链的延长，活性逐渐降低：4-丙氧基取代的13活性稍低（IC??为5.19 ± 1.69 μM）

局限性与未来展望

本研究通过综合体外和计算机模拟方法鉴定出一种有前景的候选化合物；然而，仍存在一些局限性需要考虑。所报告的抑制活性基于无细胞酶活性测定，虽然对于初步筛选很有帮助，但并未考虑生物利用度、代谢稳定性或生理效应。因此，化合物17在体外中的强活性支持了其治疗潜力，但不能保证其在体内的治疗效果。

结论

本研究成功合成了含有醚片段的新PHQ衍生物库，并通过¹H-和¹³C-NMR光谱方法对其结构进行了推断。这些化合物的体外α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性进行了测试，发现许多化合物表现出显著的双重抑制作用，这是治疗糖尿病的主要靶点。在该系列化合物中，有八种化合物（17、13、5、7、8、14、11和15）表现出优异的抑制效果

CRediT作者贡献声明

阿卜杜勒·拉蒂夫：撰写 – 审稿与编辑，可视化。苏丹·穆罕默德：验证，方法学。法尔曼·阿里·汗：研究，形式分析。沙赫鲁尔·伊姆兰：验证。舒贾特·艾哈迈德：验证。赛义德·阿德南·阿里·沙阿：可视化，验证。曼佐尔·艾哈迈德：撰写 – 审稿与编辑，监督。艾哈迈德·A·埃尔赫纳维：撰写 – 原初草稿，软件应用。穆姆塔兹·阿里：撰写 – 审稿与编辑，监督。阿夫塔布·阿拉姆：撰写 – 原初草稿，概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本研究由沙特阿拉伯利雅得国王沙特大学的研究支持项目（RSP2025R273）资助。

知情同意声明

不适用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。