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脂质信号传导机制及其在疾病治疗中的应用研究进展，重点综述了前列腺素、S1P等已知信号分子的生理作用及已临床应用，以及神经退行性疾病和自身免疫疾病相关的新兴脂质介质。强调代谢酶与受体研究的重要性，并探讨复杂信号网络中药物特异性与疗效的挑战及未来方向。
Aakash Chandramouli|Siddhesh S. Kamat
印度科学教育与研究学院生物系，Homi Bhabha路，Pashan，Pune 411008，马哈拉施特拉邦，印度
脂质生物学的最新进展改变了我们对脂质的认知，将其视为动态的信号传导介质，而不仅仅是结构或能量储存分子。多年来，已经鉴定出多种类型的信号脂质，并且发现它们通过与特定受体的相互作用来调控关键的生理过程。此外，对这些信号脂质的代谢酶的鉴定和表征加深了我们对它们所调控的生理途径的理解。对于某些类型的信号脂质，这些发现已经转化为临床批准的治疗方法，而新兴的脂质介质则为多种人类疾病的研究提供了令人兴奋的新靶点。当前的研究重点在于解析脂质信号网络的复杂性和相互作用，以提高治疗的特异性和有效性。在这篇综述中，我们简要总结了在开发用于已进入临床应用的信号脂质的新药物以及与人类疾病直接相关的新兴脂质介质方面所取得的最新进展。
引言
脂质是结构多样、功能多样的生物分子，在维持细胞稳态中起着关键作用[1]。传统上，它们被认为是生物膜的关键组成部分：确保细胞完整性、区室化以及流动性；同时作为能量储存的场所。然而，除了这些经典功能之外，脂质还表现为参与复杂信号网络的动态分子，这些网络调节细胞内和细胞间的通讯[2,3]。其中一类特殊的脂质被称为“信号脂质”，它们像激素一样具有生物活性，能够通过与特定细胞蛋白（如受体、整合素和离子通道）的相互作用来调节多种生理过程[1,4,5]。通过这些脂质-蛋白质相互作用，信号脂质调控着细胞增殖和修复、免疫细胞功能、神经传导、器官间通讯甚至细胞凋亡等基本生物事件。
异常的脂质信号传导越来越被认为是多种病理状态的标志。脂质代谢酶和/或受体活性的失调会破坏正常的信号级联反应，从而导致慢性炎症、代谢综合征、神经退行性疾病、自身免疫性疾病以及各种形式的癌症等人类疾病[1,4]。因此，理解脂质信号传导机制已成为生物医学研究的重点，为疾病干预提供了新的治疗途径。近年来，脂质组学、化学生物学和结构生物学的进步加速了调控脂质介导的信号传导的受体和酶的鉴定[3]。特别是，关键信号脂质的代谢酶及其相关受体的发现为揭示它们的多种生理功能及其与各种人类疾病的关联提供了机制框架。
针对脂质信号传导途径的药物策略在过去二十年里取得了显著进展。这些策略包括调节受体活性的小分子调节剂或抑制调控脂质合成、降解或周转的关键代谢酶的药物。此外，目前还有努力致力于开发选择性调节剂，以便在剂量依赖性基础上精细调节脂质信号网络，同时避免在人体疾病中产生脱靶效应。本文旨在总结针对信号脂质的治疗策略的最新进展。具体来说，我们重点介绍了主要的信号脂质类别、目前正在利用的分子靶点以及正在进行临床评估的具体药物实例。最后，我们简要讨论了脂质信号通路之间的复杂相互作用，强调了在这些高度相互连接的网络中实现治疗选择性的挑战，并概述了设计下一代针对脂质信号通路的治疗药物的前景方向。
部分摘要
前列腺素
20世纪30年代前列腺素的发现标志着脂质生物化学的一个转折点，使其成为首个被认可的信号脂质类别[6]。最初发现前列腺素是能够引起子宫收缩的化合物，随后发现它们在多个器官系统中具有广泛的生理效应。随着时间的推移，已经鉴定出多种前列腺素（图1），每种前列腺素在炎症和血管稳态等方面具有独特但相互重叠的作用。
与人类疾病相关的信号脂质
除了S1P和lyso-PA之外，过去二十年里，溶血磷脂酰丝氨酸（lyso-PS）（图3）也成为另一种与人类疾病直接相关的信号脂质。溶血磷脂酰丝氨酸是由特定脂肪酶对磷脂酰丝氨酸进行酶促分解产生的，已知它通过G蛋白偶联受体（GPCRs）和Toll样受体（TLRs）进行信号传导[64,65]。溶血磷脂酰丝氨酸的代谢和信号传导失调现已被证实与多种神经退行性疾病和自身免疫性疾病有关[64]。因此，总结与未来展望
信号脂质已成为细胞通讯的重要调节因子，其功能超出了脂质传统的结构和代谢作用。像前列腺素、S1P、内源性大麻素和磷脂这样的关键脂质类别通过受体介导的途径调控炎症、免疫和神经信号等生理过程。针对这些脂质的治疗已经带来了获批的药物。同时，像溶血磷脂酰丝氨酸（lyso-PS）、FAHFAs等新兴的脂质介质也在研究中受到关注。
资助
S.S.K. 获得了印度政府颁发的SwarnaJayanti奖学金（资助编号：SB/SJF/2021-22/01）。A.C. 则获得了IISER Pune提供的研究生奖学金。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
