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本研究通过斑马鱼模型探究新型有机磷阻燃剂BDP的肠道毒性机制。实验显示BDP暴露导致肠道粘液分泌和紧密连接蛋白基因下调，结合代谢组学与宏基因组学分析表明，BDP通过破坏肠道菌群中色氨酸代谢相关菌群（如Peptostreptococcus、Clostridium等），抑制AhR信号通路，最终引发肠道病理损伤。体内实验证实补充色氨酸代谢物可缓解毒性，揭示了BDP通过菌群-代谢轴干扰AhR-IL-22通路致肠道损伤的新机制。
杨柳|叶永秀|张琪|钟文珏|朱凌雁
教育部污染过程与环境标准重点实验室，天津大学环境科学与工程学院环境修复与污染控制重点实验室，中国天津300350
摘要
有机磷阻燃剂（OPFRs）与肠道损伤有关。双酚A双（二苯基磷酸酯）（BDP）是一种广泛存在于生物体和人体中的新兴OPFR，可能诱导肠道毒性，但其作用机制尚不清楚。在本研究中，斑马鱼分别暴露于2、20和200 μg/L的BDP环境中21天。观察到斑马鱼肠道出现明显的组织病理学变化，黏液分泌和紧密连接相关基因（MUC-2、Occuludin a和ZO-1）的表达均下调。通过结合代谢组学和宏基因组学的综合分析，结果表明BDP暴露降低了斑马鱼肠道中Peptostreptococcus、Clostridium、Bombilactobacillus和Sporolactobacillus的丰度，从而抑制了色氨酸代谢，最终减少了色氨酸代谢产物的含量。结果，色氨酸代谢产物激活的重要受体AhR的表达受到抑制，导致IL-22表达下调，进而加剧了肠道毒性。体内实验中补充吲哚-3-丙酸缓解了病理变化，进一步证实BDP破坏了微生物群-色氨酸代谢的平衡，干扰了AhR-IL-22轴，最终促进了肠道毒性。本研究强调了肠道对BDP的敏感性，并首次揭示了BDP威胁肠道健康的作用机制。
引言
阻燃剂是一类物理添加到各种产品（如家具、电子产品、纺织品、塑料和婴儿用品）中的化合物，通过抑制火焰的发生和/或传播来防止火灾（Wang等人，2020年）。由于溴化阻燃剂（BFRs）在2009年被《斯德哥尔摩公约》列为持久性有机污染物，大多数国家正在逐步淘汰它们（Blum等人，2019年）。因此，有机磷阻燃剂（OPFRs）被广泛用作BFRs的替代品。到2022年，全球OPFR年产量达到598,422公吨（Huang等人，2022年）。大规模的生产和使用不可避免地导致OPFRs在环境介质（包括水、沉积物、土壤、空气和灰尘）中广泛存在（Castro-Jiménez等人，2016年；Li等人，2021b年；Tian等人，2023年；Zhu等人，2023年），由于其生物累积性，这些物质最终会在生物体内积累并进入人体（Bekele等人，2019年；Li等人，2020年）。毒理学研究表明OPFRs具有生殖毒性、发育毒性、神经毒性和心脏毒性（Hogberg等人，2021年；Hong等人，2024年；Jiang等人，2024年；Li等人，2024b年），引发了对其生态和健康风险的担忧。
双酚A双（二苯基磷酸酯）（BDP）是一种新兴的寡聚OPFR，常用于电子产品、树脂和塑料中，并已在多种环境样本中被检测到（Brandsma等人，2013年）。例如，在西班牙、澳大利亚、加拿大和中国的室内灰尘中发现了BDP，最高浓度达到1300 μg/g（Bj?rnsdotter等人，2018年；Brandsma等人，2013年；Huang等人，2020年；Kubwabo等人，2021年；Tan等人，2018年）。在中国受污染的城市河流表面沉积物中，BDP的检出率为100%，最高浓度为1106 ng/g dw（Liu等人，2024b年）。在中国太湖的水体中，BDP的浓度为<0.002–0.21 ng/L（Zhao等人，2019年）。在中国海河流域的地表水中，BDP的浓度范围为ND?21.8（平均值：6.03）ng/L（Zhong等人，2021年）。在珠江三角洲的地表水中，BDP的浓度平均为0.96 ng/L（Qi等人，2025年）。BDP还在空气颗粒物和污泥中被检测到（Li等人，2021a年；Liang等人，2018年）。此外，在香港儿童的尿液中也检测到了BDP，最高浓度为283 ng/L（Li等人，2021a年），同时也在人体的全血和血清中发现（Hou等人，2020年；Luo等人，2023年）。Chen等人（2025年）发现，实际暴露浓度的BDP会抑制PPARγ并激活血小板，破坏止血稳态。父母暴露于BDP会通过干扰DNA/RNA甲基化损害斑马鱼后代的血管发育（Wang等人，2023a年）。所有这些表明BDP可能对生物体具有不可忽视的毒性。
肠道是化学物质吸收的关键部位，因此容易受到外源性暴露的影响（Bildstein等人，2024年）。Zhou等人（2023年）报告称聚苯乙烯微塑料会诱导斑马鱼肠道的氧化损伤并减少杯状细胞的数量。三（1,3-二氯异丙基）磷酸酯是一种常见的阻燃剂，会导致斑马鱼肠道的显著组织学改变和上皮屏障完整性受损（Sun等人，2023年）。传统的BFR多溴联苯醚也被报道会损害斑马鱼的肠道结构和屏障功能（Wang等人，2023b年），鉴于BDP是BFR的替代品，这表明BDP暴露也可能对斑马鱼产生肠道毒性。
内源性代谢紊乱在肠道疾病中起着重要作用。已有研究表明，代谢紊乱会导致多种肠道疾病（Ming等人，2025年；van Rijn等人，2018年；Xiang等人，2021年）。环境暴露可能会破坏内源性代谢，从而引发肠道毒性。例如，锌暴露会干扰碳水化合物和氨基酸代谢，导致斑马鱼肠道的更新和屏障功能受损（Yu等人，2023年）。微塑料会增加小鼠肠道中的氨基酸代谢，这归因于结肠黏液分泌减少和结肠上皮的轻微炎症反应（Sun等人，2021年）。急性巴豆素暴露会影响小鼠肠道中的氨基酸代谢，代谢紊乱会导致绒毛和隐窝的损伤以及黏液分泌减少，最终导致结肠轻微损伤（Zhang等人，2024年）。先前的研究报道，多种OPFR（如三丙基磷酸酯、三苯基磷酸酯和三丁基磷酸酯）会干扰氨基酸、能量和脂质的代谢（Chen等人，2024年；Deng等人，2018年）。BDP与这些化学物质具有结构相似性，都含有磷酸基团和酯键，这表明BDP可能扰乱内源性代谢，对生物体产生不利影响。然而，目前尚不清楚代谢紊乱是否以及如何促成BDP引发的肠道损伤。
肠道微生物群调节生物体内的各种代谢过程，对维持宿主健康至关重要（Mayneris-Perxachs等人，2022年）。研究表明，肠道微生物群的失调会破坏生物体的生理稳态，导致多种代谢紊乱（Kan等人，2015年；Tan等人，2024年）。有报道指出，烹饪油烟雾会干扰微生物群，改变色氨酸代谢（Liu等人，2024a年）。Zheng等人（2024年）发现，常用的拟除虫菊酯lambda-cyhalothrin增加了Prevotellacea的丰度，但减少了Lachnospiraceae的丰度，从而导致内源性代谢途径的显著变化。我们之前的研究发现，肠道微生物群的紊乱与BDP诱导的斑马鱼肠道损伤密切相关（Lyu等人，2025年），但因果关系尚未确定，涉及的关键物种仍不清楚，相关的内在机制也尚未探索。因此，我们假设BDP改变了参与某些代谢途径的微生物群的丰度，从而破坏了内源性代谢稳态，通过微生物群-代谢产物轴导致肠道损伤。
受这一假设的启发，我们旨在研究BDP对斑马鱼的肠道毒性，并探索BDP诱导肠道毒性的潜在机制。应用代谢组学和宏基因组学来识别关键代谢过程、微生物组成和功能基因的变化，并通过综合分析全面阐明其内在机制。此外，还进行了体内救援实验以验证BDP相关肠道损伤的毒性作用机制。这些结果为全面理解BDP的健康风险提供了新的见解。
试剂和化学品
用于仪器分析的BDP（纯度99%，CAS：5945-33-5）和三苯基磷酸-d15（TPHP-d15，纯度99%，CAS：24762-44-5）从Toronto Research Chemicals（加拿大多伦多）购买。用于斑马鱼暴露的BDP工业产品（纯度98%）和吲哚-3-丙酸（IPA，纯度98%，CAS：830-96-6）从McLean Biochemical Technology Co., Ltd.（中国上海）购买。其他试剂和化学品的信息见文本S1。
BDP暴露引起的肠道损伤
2、20和200 μg/L处理组中斑马鱼肠道内的BDP平均浓度分别为82.9、494和2.70×103 ng/g ww，表明BDP在肠道中显著积累。所有组别斑马鱼的体长、体重以及肠道/身体比例见图S1。20 μg/L处理组的肠道/身体指数显著下降
结论
本研究使用斑马鱼作为动物模型，探讨了BDP诱导肠道毒性的作用及其内在分子机制。结果表明，BDP通过降低参与色氨酸代谢的微生物群的丰度来减少色氨酸代谢产物的水平。随后AhR受到抑制，最终导致IL-22表达下调，从而引发肠道损伤。本研究的结果验证了BDP对环境的潜在威胁
CRediT作者贡献声明
杨柳：撰写——初稿、可视化、方法学、研究、正式分析。张琪：资源、研究。叶永秀：方法学、研究、正式分析、数据管理。朱凌雁：撰写——审稿与编辑、资源获取、概念化。钟文珏：撰写——审稿与编辑、资源获取
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢以下机构的财政支持：国家自然科学基金（22476100、U23A205）、NSFC（42161134001）、科学技术部（2022YFC3703200）、中央高校基本科研业务费、南开大学、教育部的111计划（B17025）、中国大学科学基金（编号2452021103）、天津市自然科学基金（23JCZDJC00790）以及基础研究基金（63241630）。
