《ESMO Open》：Nivolumab plus gemcitabine–cisplatin for unresectable or metastatic urothelial carcinoma: health-related quality-of-life analyses from the phase III CheckMate 901 trial
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对于一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的患者，在标准化疗基础上加入免疫检查点抑制剂能否在延长生存期的同时不影响生活质量？本研究基于CheckMate 901 III期临床试验的患者报告结局（PRO）数据，系统分析了纳武利尤单抗（Nivolumab）联合吉西他滨-顺铂方案对患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。结果表明，联合治疗在显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的同时，HRQoL与单独化疗相比具有非劣效性，支持该方案成为此类患者的标准一线治疗方案。
尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma, UC）是全球范围内常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中不可切除或转移性的晚期患者治疗选择有限，预后不佳。长期以来，以顺铂为基础的化疗是此类患者的一线标准治疗，虽然初始有效率超过40%，但中位生存期仅略长于12个月，且疗效难以持久。面对这一临床困境，医学研究者们一直在探索能带来更持久生存获益的新策略。近年来，以免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors）为代表的免疫疗法在多种肿瘤中显示出潜力，其中，靶向程序性细胞死亡蛋白1（Programmed Cell Death Protein 1, PD-1）的纳武利尤单抗（Nivolumab）已获批用于尿路上皮癌的二线治疗。一个自然而关键的问题随之而来：在标准化疗的基石上联合免疫治疗，能否“鱼与熊掌兼得”——既显著延长患者的生存时间，又不至于因叠加治疗的毒性而损害其生活质量呢？毕竟，对于晚期癌症患者而言，活得长和活得好同等重要。为了回答这个关乎治疗全局的核心问题，全球多中心的III期CheckMate 901临床试验应运而生。该研究的第一部分已证实，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂化疗，序贯纳武利尤单抗单药维持治疗，相比单独使用吉西他滨-顺铂化疗，能显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。基于此，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均已批准该联合方案用于一线治疗。疗效的“硬指标”达标后，评估其对患者主观感受和生活质量影响的“软指标”就显得至关重要。本研究正是利用CheckMate 901试验中收集的患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）数据，旨在系统评估纳武利尤单抗的加入，是否会影响到患者在治疗过程中的健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）。这项研究成果发表在肿瘤学领域的知名期刊《ESMO Open》上，为临床决策提供了关于疗效与生活质量平衡的关键证据。
本研究主要采用了患者报告结局（PRO）评估这一关键技术方法。研究人员使用了两种国际通用的标准化量表：欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心问卷30（EORTC QLQ-C30）和欧洲五维健康量表5级版本（EQ-5D-5L）。研究纳入CheckMate 901试验中符合顺铂治疗条件的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，将其随机分配至纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组或吉西他滨-顺铂单独化疗组。PRO评估在治疗的前6个月（联合治疗阶段）对两组患者进行，之后仅对联合治疗组继续进行（单药维持阶段）。数据分析采用重复测量的混合效应模型，主要评估从基线到第16周QLQ-C30整体健康状况/生活质量（QoL）量表评分的最小二乘均值变化，以验证联合治疗的非劣效性。同时，计算了有临床意义改善或恶化的患者比例。
研究结果
研究人群
在608名随机分组的患者中，共有524名（86.2%）患者的QLQ-C30数据可用于分析，其中纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组276人，吉西他滨-顺铂单独组248人。两组患者的基线人口学和疾病特征具有可比性。大多数患者（89.3%）基线时为IV期疾病。除了联合治疗组在第16周时（完成率为40%），其余各时间点及各PRO量表的完成率在两组间基本相当且大多超过50%。
基线PRO评分
可用于PRO评估的人群中，两组患者在基线的各项PRO评分具有可比性。
HRQoL自基线的变化
对主要终点指标QLQ-C30整体健康状况/生活质量量表直至第16周的最小二乘均值变化分析表明，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂治疗与吉西他滨-顺铂单独治疗相比具有非劣效性。对次要量表（QLQ-C30躯体功能、角色功能和疲劳量表，以及EQ-VAS）的类似分析也得出了可比的结果。除恶心/呕吐外，所有探索性量表的分析也显示了非劣效性。纵向描述性分析显示，联合治疗组QLQ-C30整体健康状况/生活质量的平均变化呈现改善趋势，而单独化疗组在24周前保持稳定。在QLQ-C30躯体功能、疲劳量表和EQ-VAS上，两组至24周的平均变化基本相似。角色功能量表的变化在16周前两组相似，但至24周时，单独化疗组出现恶化，而联合治疗组有所改善。在36周至108周的随访中，联合治疗组在QLQ-C30整体健康状况/生活质量、躯体功能、疲劳量表和EQ-VAS上呈现改善或稳定趋势。
有意义变化的应答者分析
在第16周，对于主要PRO量表（整体健康状况/生活质量）以及所有次要和探索性PRO量表，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂组与吉西他滨-顺铂单独组之间，经历有临床意义改善或恶化的患者比例相似。例如，在整体健康状况/生活质量量表上，改善比例为29.2%对23.0%，恶化比例为28.3%对30.4%。
亚组分析
对混合效应模型的事后亚组分析显示，当按人口学特征、内脏转移、基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、基线PD-L1表达或缓解状态（完全缓解/部分缓解）对患者进行分组时，QLQ-C30整体健康状况/生活质量量表的最小二乘均值变化通常没有显著的组间差异。尽管亚洲患者亚组在联合治疗组显示出比单独化疗组更差的变化（即恶化增加），但此模式未在其他PRO量表中体现。对于次要PRO量表，这些亚组分组通常也未见组间差异，尽管在基线PD-L1表达≥1%的患者以及基线ECOG体能状态为1（而非0）的患者中，观察到了联合治疗有更好改善的趋势。
结论与讨论
本研究通过分析CheckMate 901试验中收集的PRO数据，评估了先前已证实的纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂方案的疗效是否伴随对患者HRQoL的影响。总体结果表明，在整个研究期间，两组患者的HRQoL均维持在基线水平。直至第16周（联合治疗阶段）的最小二乘均值变化表明，在预设标准下，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂在所有关键PRO量表上均不劣于吉西他滨-顺铂单独治疗。在第16周，治疗组间经历有临床意义变化的患者比例相似。亚组分析中，主要及多数次要量表未观察到显著的组间差异，表明在吉西他滨-顺铂基础上加用纳武利尤单抗并未使患者的HRQoL恶化。
本研究的优势在于遵循了国际标准对PRO终点进行了全面分析，并使用了经过充分验证且在癌症临床研究中广泛使用的EORTC QLQ-C30问卷。当然，研究也存在一些局限性。首先，吉西他滨-顺铂单独治疗组的PRO数据仅在24周前可获得，因此无法评估之后维持治疗阶段（纳武利尤单抗单药）的HRQoL对比情况。其次，部分时间点的问卷完成率较低，可能引入选择偏倚并限制结果的普适性，解读研究结果时需考虑这些局限。
最终结论明确指出，在联合治疗阶段（纳武利尤单抗加吉西他滨-顺铂）或维持治疗阶段（纳武利尤单抗单药），纳武利尤单抗治疗并未对患者的HRQoL产生有害影响。与单独使用吉西他滨-顺铂相比，加用纳武利尤单抗并未使HRQoL恶化。HRQoL是患者和医生在选择治疗方案时需要考虑的重要参数，临床迫切需要能够延长生存期同时维持生活质量的尿路上皮癌疗法。本研究的结果，结合CheckMate 901试验前期的发现，共同表明对于符合顺铂治疗条件的、未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂（最多6个周期）序贯纳武利尤单抗单药维持治疗（最长2年），在维持HRQoL的同时，相比单独化疗显著改善了OS和PFS。这些发现支持纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂成为此类患者标准的一线治疗选择。
