《European Journal of Cancer》：Is pathological complete response a surrogate for overall survival in neoadjuvant clinical trials for gastroesophageal adenocarcinoma?
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病理完全缓解不能可靠预测胃肠食管腺癌新辅助治疗的总体生存期。通过系统综述和元分析26项RCT（7452例），pCR与OS个体水平相关弱（R2=0.006），试验水平解释变异少（R2=0.060）。食管腺癌和含放疗的试验中相关性较强，但总体不足。结论pCR不能作为OS替代终点，需谨慎解读，尤其在免疫治疗背景下。
路易斯·菲利佩·莱特（Luís Felipe Leite）| 玛丽安娜·马坎比拉·诺罗尼亚（Mariana Macambira Noronha）| 塞缪尔·梅内塞斯（Samuel Menezes）| 卢卡斯·迪尼兹·达·康塞桑（Lucas Diniz da Concei??o）| 路易斯·F·科斯塔·德·阿尔梅达（Luiz F. Costa de Almeida）| 阿内利斯·波卢博亚里诺夫·卡佩拉罗（Anelise Poluboiarinov Cappellaro）| 马科斯·贝洛托（Marcos Belotto）| 雷娜塔·D’阿尔皮诺·佩肖托（Renata D’Alpino Peixoto）| 泰斯·巴西利·库里·梅吉德（Thais Baccili Cury Megid）
巴西里约热内卢联邦弗卢米嫩塞大学医学科学系（Department of Medical Sciences, Universidade Federal Fluminense, RJ, Brazil）
摘要
背景
病理学完全缓解（pathologic complete response, pCR）常被用作新辅助胃食管腺癌（neoadjuvant gastroesophageal adenocarcinoma, GEA）试验的替代终点，但其预测总生存期（overall survival, OS）的有效性仍不确定。
方法
本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA和ReSEEM指南，评估pCR作为新辅助GEA治疗随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）中OS替代终点的有效性。纳入的随机试验为可切除的远端食管癌、胃食管交界处癌（distal esophageal/gastroesophageal junction cancer, GEJ）或胃癌患者，且必须同时报告pCR和OS数据。通过将各试验组中的pCR率与OS中位数进行关联来评估个体水平的替代相关性；通过使用加权线性回归将pCR的治疗效果（odds ratios）与OS的治疗效果（hazard ratios）进行关联，并计算决定系数（R2），来评估试验水平的替代相关性。
结果
分析了26项RCT，共涉及7452名患者。总体而言，在个体水平上，pCR与OS无显著相关性（R2 = 0.006；p = 0.210），且pCR的治疗效果对OS治疗效果的变异解释能力较低（R2 = 0.060；p = 0.206）。大多数试验采用了细胞毒性化疗或化放疗。不同亚组之间的替代相关性存在差异：食管腺癌的替代相关性较强（R2 = 0.886；p < 0.001），胃癌的替代相关性中等（R2 = 0.386；p = 0.041），而GEJ试验则无替代相关性。包含放疗的试验显示出较强的替代相关性，而仅采用化疗的试验则没有。
结论
在胃食管腺癌试验中解读pCR结果需谨慎。在即将进行的免疫疗法试验中，可能需要重新评估pCR作为替代终点的有效性。
引言
癌症临床试验的主要目标是证明患者总体生存期（OS）和生活质量（QoL）的改善[1]。由于OS通常需要长期随访才能达到统计显著性，因此常采用中间或替代终点以加快试验结果公布并支持监管批准[2]。其基本原理是这些替代终点的改善应能可靠地预测OS的改善。然而，越来越多的证据表明，基于替代终点获得加速批准的许多疗法最终未能证明OS的益处，这引发了人们对这些指标有效性和临床相关性的担忧[3]。
批准那些最终无法带来生存益处的药物会使患者面临不必要的毒性和经济负担，同时也会将资源从更有效的治疗方案中转移开[4]。为了降低这些风险，替代终点在纳入临床试验设计或监管框架之前必须经过严格的验证。根据当前的方法学标准，这种验证需要采用两阶段荟萃分析方法[5]：首先，替代终点必须在个体患者水平上与真实临床结果（本例中为OS）显示出强相关性；其次，也是最重要的是，通过随机对照试验（RCTs）验证替代终点的治疗效果与OS的治疗效果是否密切相关，从而确立试验水平的替代相关性。因此，在替代终点上取得更大改善的方案应在OS上也带来相应的更大改善。
在胃食管腺癌（GEA）领域，支持pCR作为个体水平和试验水平替代终点的现有证据有限[6]。当前的ESMO和NCCN指南强调了新辅助FLOT方案和围手术期治疗在可切除GEA中的核心作用，这进一步凸显了评估该背景下治疗效益所用终点的必要性[7]、[8]、[9]。鉴于新辅助治疗在GEA中的重要作用[10]、[11]，以及pCR在临床试验中的使用情况，有必要对其替代性进行评估。因此，我们进行了本系统评价和相关性荟萃分析，以确定pCR是否满足新辅助GEA治疗RCTs中OS替代终点的标准。
方法部分
本系统评价和荟萃分析遵循《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）及《使用荟萃分析评估替代终点》（ReSEEM）指南[11]、[12]、[13]（见补充表S1）进行。研究方案已前瞻性注册在国际系统评价注册库（PROSPERO CRD420251064851）中。
评估胃食管腺癌围手术期系统治疗的试验基线特征
在筛选了4617项研究后，我们纳入了26项同时报告pCR率和OS结果的RCT[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]。中位随访时间为10至78个月。其中12项为III期试验，13项为II期试验，共计7452名患者（表1）。
纳入的RCT中，参与者主要为可切除的...
讨论
在本系统评价和荟萃分析中，新辅助GEA RCT显示pCR作为OS替代终点并无显著效果。pCR的治疗效果几乎无法解释试验间OS变异的任何部分（R2 = 0.060；95% CI, 0–0.242；p = 0.206），远低于公认的替代终点验证阈值。同样，在比较不同系统治疗方案的研究中，pCR改善与OS改善之间的相关性较弱且不显著（R2 =
结论
病理学完全缓解（pCR）不符合作为胃食管腺癌新辅助试验中OS替代终点的标准。尽管在食管腺癌等特定亚组以及包含放疗的试验中，pCR与OS之间的相关性较强，但整体试验水平的相关性仍然较弱。围手术期免疫治疗的广泛应用以及新型生物标志物（如ctDNA）的出现，进一步强调了...
资金支持
作者未因本研究、文章撰写或发表获得任何财务支持。
CRediT作者贡献声明
雷娜塔·D’阿尔皮诺·佩肖托（Renata D’Alpino Peixoto）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。马科斯·贝洛托（Marcos Belotto）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化。泰斯·巴西利·库里·梅吉德（Thais Baccili Cury Megid）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。卢卡斯·迪尼兹·达·康塞桑（Lucas Diniz da Concei??o）：软件开发、方法学设计、数据分析。塞缪尔·梅内塞斯（Samuel Menezes）：方法学设计、数据管理。阿内利斯·波卢博亚里诺夫·卡佩拉罗（Anelise Poluboiarinov Cappellaro）：数据可视化、验证、数据管理。路易斯·F·科斯塔（Luiz F. Costa）：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
