《European Journal of Cancer》：Pretherapeutic prognostic factors for survival under chemoimmunotherapy/immunotherapy of advanced NSCLC patients
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晚期非小细胞肺癌患者免疫检查点抑制剂治疗预后影响因素研究，通过对比24个月以上生存期（超级响应者）与＜10个月无进展生存期（早期进展者）两组，发现ECOG状态0、LDH和CRP水平不高、PD-L1阳性及KEAP1突变阴性为独立预后因素，可辅助评估化疗免疫联合治疗或单免疫治疗疗效。
朱莉娅·尤迪基涅（Julija Judickiene）| 马丁·梅岑马赫（Martin Metzenmacher）| 格雷戈尔·扎恩（Gregor Zaun）| 马塞尔·维斯韦格（Marcel Wiesweg）| 伊丽莎白·D·梅施克（Elisabeth D. Meschke）| 尼卡·古贝里纳（Nika Guberina）| 菲利兹·奥兹坎（Filiz Oezkan）| 约尔格·亨塞（J?rg Hense）| 马丁·舒勒（Martin Schuler）| 迪尔克·特格加滕（Dirk Theegarten）| 塞尔维特·博卢克巴斯（Servet Bolükbas）| 马丁·斯图施克（Martin Stuschke）| 威尔弗里德·E.E. 埃伯哈特（Wilfried E.E. Eberhardt）
西德癌症中心（West German Cancer Centre）医学肿瘤科，埃森（Essen/DE）
摘要
背景
使用PD-1/PD-L1抗体的检查点抑制剂疗法在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中具有显著疗效，即使是在晚期IVA/B阶段也是如此。虽然肿瘤中的PD-L1表达是一个较弱但相关的治疗反应预测因子，但ECOG状态、LDH水平、CRP水平以及基因突变等潜在预后因素的影响和相互作用目前仍不明确。本研究旨在确定有助于预测接受化疗免疫疗法或单药免疫疗法的NSCLC患者治疗结果的治疗前因素。
患者与方法
在我们的综合癌症中心，我们回顾性分析了两组接受单药或化疗免疫疗法的患者。“超级应答者”（长期生存时间超过24个月）与“原发性进展者”（无进展生存时间少于10个月）进行了对比。分析采用了单变量和多变量统计方法。
结果
在符合纳入标准的120名患者中，单变量分析发现五个对总体生存有影响的因素：ECOG状态、PD-L1表达水平（TPS）、血清LDH水平、血清CRP水平以及KEAP-1突变。多变量分析证实了这些因素的独立影响。作为验证性分析，进一步研究了这些因素对无进展生存的影响，单变量和多变量分析结果均支持这一结论。
结论
对接受化疗或单药免疫疗法的晚期NSCLC患者群体的总体生存和无进展生存的详细预后因素分析确定了五个独立参数：初始ECOG评分为0、LDH水平未升高、CRP水平未升高、治疗前PD-L1阳性以及不存在KEAP1突变。我们的发现对于早期预测肺癌治疗失败特别有帮助。这项重要研究将在我们癌症中心的更大、更未经筛选的患者群体中进行前瞻性验证。
引言
肺癌仍然是男性和女性中死亡率最高的实体瘤之一[1]。所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者的五年生存率仅略有提高，目前约为20%至22%[2]。随着PD-1或PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法作为现代免疫治疗策略的引入，即使在最初已发生转移的IVA/B阶段患者中，五年生存期也出现了小幅但具有临床意义的改善[3, 4]。基于这一观察结果及多项关键随机临床研究的验证，晚期NSCLC的标准治疗方案已调整为：首先进行化疗免疫疗法，随后对于通过免疫组化（ICH, TPS）证实PD-L1高表达的患者，继续进行免疫疗法维持治疗或单一药物免疫疗法[3, 4]。尽管肿瘤组织中的PD-L1表达被认为是一个相关但较弱的预测因子，但目前尚不清楚是否存在其他治疗前的预后因素，这些因素能够帮助预测NSCLC患者在接受ICI治疗后的结果和总体生存（OS）[5]。多项临床试验探讨了这一问题，发现初始体能状态（ECOG）、初始血清乳酸脱氢酶（LDH）水平、初始血清C反应蛋白（CRP）水平以及肿瘤相关因素（如PD-L1表达和KEAP1突变）可能作为其他潜在的预后特征[6, 7, 8]。然而，这些因素之间的相互作用尚未明确，因为大多数研究同时仅关注了一两个参数。此外，也不清楚究竟是什么定义了“超级应答者”，或者为什么并非所有NSCLC患者都能对ICI治疗产生充分的临床响应。
这促使我们研究了两个选定的患者队列：一组是“超级应答者”，其生存时间超过24个月；另一组是“原发性进展者”，其无进展生存时间（PFS）少于10个月。这些患者在过去几年内曾到访德国埃森的西德癌症中心（WGCC）的住院和门诊部门就诊。通过对比这两组差异明显的患者，我们试图分析影响最终生存结果（OS和PFS）的临床治疗前预后因素及其可能的相互作用。
患者与方法
患者与方法
在我们的观察性回顾性研究中，使用了2015年7月至2023年11月期间在西德癌症中心收集的真实数据。我们根据当时的NSCLC治疗指南，筛选出那些自开始化疗免疫疗法或单药免疫疗法后生存时间超过24个月的“超级应答者”。选择24个月作为标准，是因为这是早期批准用于晚期非小细胞肺癌免疫疗法的时长。
结果
“长期生存”组A共有71名患者，“早期进展”组B共有49名患者。这两组患者分别代表了最长和最短生存时间的极端情况。表1列出了两组患者的临床特征，包括患者相关和肿瘤相关的信息。我们根据多个可能的临床治疗前参数对两组患者进行了分析。
讨论
已有研究在多个接受化疗作为系统治疗的NSCLC患者队列中探讨了IVA/B期患者的预后因素[14, 15]。如今，随着免疫疗法（包括化疗免疫疗法或单药免疫疗法）成为晚期NSCLC的一线治疗标准，确定治疗前影响预后的患者和肿瘤相关因素变得至关重要。
结论
针对接受化疗免疫疗法或单药免疫疗法的晚期NSCLC患者群体的详细预后因素分析确定了五个独立参数，这些参数有助于预测生存情况：治疗前ECOG评分为0、LDH水平未升高、CRP水平未升高、治疗前PD-L1阳性以及不存在KEAP1突变。这一模型正在更大的、更具代表性的晚期NSCLC患者群体中进行前瞻性验证。
声明
作者马丁·舒勒（Martin Schuler）是《欧洲临床肿瘤学杂志》（EJC）的编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
资金
本研究是朱莉娅·尤迪基涅（Julija Judickiene）博士论文的一部分，因此无需特殊资助。
作者贡献声明
马丁·舒勒（Martin Schuler）：撰写、审稿与编辑、研究。
约尔格·亨塞（J?rg Hense）：撰写、审稿与编辑、研究。
菲利兹·奥兹坎（?zkan Filiz）：撰写、审稿与编辑、研究。
尼卡·古贝里纳（Nika Guberina）：撰写、审稿与编辑、研究。
威尔弗里德·E.E. 埃伯哈特（Wilfried E.E. Eberhardt）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法论设计、数据分析、数据整理、概念构思。
马丁·梅岑马赫（Martin Metzenmacher）：
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。作者担任该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。
