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为解决精神疾病共病现象中跨诊断神经基础不明确的问题，研究人员基于长达10年的纵向影像遗传队列，开展了内化与外化症状分级神经机制的主题研究。他们识别出两个分别对应内化与外化症状的特异性神经因子，并构建了从青春期到成年的分级神经认知共病模型（NeuroHiP）。该研究揭示了共病背后共享与特异性并存的神经环路，为制定分层治疗干预策略提供了关键见解。
在精神健康领域，一个普遍的难题是“共病”——许多患者常常同时或先后经历多种精神障碍的症状，比如注意力缺陷多动障碍（ADHD）与焦虑、抑郁与物质滥用等。这不仅让诊断和治疗变得复杂，也提示我们，传统的、以单一疾病为单位的诊断体系可能存在局限。近年来，精神病理学分层分类法（Hierarchical Taxonomy of Psychopathology, HiTOP）提出了一个新框架，试图将这些复杂的症状谱系归类为一个“总因子”和多个分层维度，其中最为人熟知的便是“外化谱系”（如冲动、攻击行为）和“内化谱系”（如焦虑、抑郁情绪）。这种维度化的视角虽然有助于理解症状之间的关联，但一个根本问题仍未解决：这些外化与内化的症状，在大脑中究竟对应着怎样共享和特异的神经环路基础？尤其是在青春期这个大脑发育关键且精神病理易感性增高的时期，这些神经机制是如何形成并发展的？
为了回答这些问题，一个研究团队开展了一项雄心勃勃的探索。他们利用了一个名为IMAGEN的大型纵向影像遗传队列，追踪了1750名参与者在14岁、19岁和23岁三个时间点的大脑与行为数据。研究人员运用脑连接组预测建模等先进方法，深入分析了任务态脑功能连接与八种精神症状之间的关系。他们最终成功识别出两个稳定存在的、分层的“神经因子”：一个专门对应外化症状，另一个则专门对应内化症状。这两个因子不仅在大脑连接模式上截然不同——外化因子表现为与冲动控制相关脑区的“过度连接”，而内化因子表现为与目标导向功能相关脑区的“连接不足”——而且在行为关联、遗传基础和发育轨迹上也各具特色。结合团队之前发现的一个跨诊断的“通用神经精神病理因子”，研究者们最终提出了一个贯穿青春期到成年的精神病理共病分级神经认知模型。这项重要的研究成果发表在了《Nature Mental Health》期刊上，为我们理解精神疾病的共同根源与特异性表现打开了一扇新的窗户。
为了开展这项研究，作者们主要运用了以下几项关键技术方法：首先，他们利用了来自欧洲的IMAGEN大型纵向影像遗传队列（N=1,750，年龄14/19/23岁）作为主要发现数据集，并使用了包括ABCD、STRATIFY/ESTRA、ABIDE II、ADHD-200和中国西南（XiNan）在内的六个独立临床与人群数据集（总N=3,765，年龄10-36岁）进行验证。其次，研究核心采用了脑连接组预测建模（connectome-based predictive modeling）方法，基于任务态功能磁共振成像（fMRI）数据（包括停止信号任务、货币激励延迟任务和情绪面孔任务）构建全脑功能连接网络，用以预测个体的精神症状。此外，研究还进行了纵向追踪分析、多水平神经解剖学表征（从脑区到大规模脑网络）、多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）关联分析，以及跨数据集、跨模态（任务态与静息态）的泛化性验证。
研究结果
分层神经因子的识别
研究人员首先发现，基于脑连接预测的症状分数，在外化症状内部或内化症状内部，具有比实际观察到的行为症状更高的相似性，这暗示了症状域内存在共享的神经基础。随后，他们通过两步可靠性分析，成功识别出两个分层神经因子。结果显示，外化神经因子由“正-正交叉障碍边”（即功能连接强度与至少两种外化症状正相关）构成，而内化神经因子则由“负-负交叉障碍边”（即功能连接强度与至少两种内化症状负相关）构成。这些特异性连接主要来自与抑制控制和奖赏敏感性相关的任务条件。
分层神经因子的纵向分析
对这两个因子进行长达10年（14岁至23岁）的追踪发现，外化神经因子在三个时间点均能稳定预测同期及未来的外化症状。而内化神经因子仅在14岁时估计的值能显著预测19岁和23岁时的内化症状。在发育轨迹上，两个神经因子的连接强度从青少年期到成年早期均呈现规范性下降，但基线症状较高的个体表现出异常的神经修剪过程：外化症状高的个体其外化因子连接“修剪不足”，而内化症状高的个体其内化因子连接“过度修剪”。
分层神经因子的多水平神经解剖学表征
在脑区水平，外化因子主要位于与习惯性控制过程相关的脑区，如中扣带回、中央前回、楔前叶等。而内化因子则富集于与目标导向加工相关的脑区，如腹内侧前额叶皮层、内侧眶额叶皮层和尾状核。在网络水平，两者却共享相似的大规模脑网络配置，主要涉及运动网络、额顶叶网络和突显网络。
分层神经因子的功能与遗传基础
在行为关联上，外化因子特异性地与冲动性和物质使用行为相关，而内化因子则特异性地与神经质和负性思维等人格特质相关。在遗传基础上，外化因子与ADHD的多基因风险评分显著正相关，而内化因子则与重度抑郁障碍（MDD）的多基因风险评分显著负相关，显示了其不同的遗传易感基础。
分层神经因子的泛化性
研究在多个独立数据集中验证了这两个因子的普适性。在ABCD儿童队列中，外化因子与多种外化症状相关并能预测其一年后的发展。在多个临床病例-对照数据集中，外化因子在自闭症谱系障碍、ADHD和酒精使用障碍患者中显著升高，而内化因子则在神经性厌食、重度抑郁等内化障碍患者中显著降低。
三个跨障碍神经网络的神经特异性
研究人员比较了之前发现的通用神经精神病理因子（NP因子）与本次发现的两个分层因子之间的神经特异性。在脑区水平，三者表现出显著的特异性：NP因子主要关联高级认知控制脑区，外化因子关联感觉运动皮层，内化因子关联内侧前额叶区域。然而，在更宏观的脑网络水平，三个因子之间的特异性消失，共享相似的网络配置。这表明，从精细的脑区到粗粒度的网络，跨诊断神经因子的特异性沿着神经解剖学的“粗-细”梯度而增加。
研究结论与意义
本研究基于从青少年到成年早期的大型纵向队列，成功识别并验证了分别对应外化与内化症状的两个分层神经因子。它们具有独特的神经连接模式、认知行为关联和遗传基础。外化神经因子表现为冲动相关神经环路的过度连接，与抑制控制缺陷和冲动行为紧密相关；而内化神经因子表现为目标导向神经环路的连接不足，与神经质和负性情绪加工相关。这两个因子与之前发现的、表征执行控制效率低下的通用NP因子相结合，共同构成了一个精神病理共病的分级神经认知模型。
这个名为NeuroHiP的模型为理解复杂的精神共病现象提供了一个统一的神经行为框架。它阐明，外化共病症状可能源于冲动环路的过度活跃与执行控制网络抑制功能失效的结合；而内化共病症状则可能源于目标导向环路的功能减弱与执行控制网络启动适应性行为失败的双重作用。尤其值得注意的是，楔前叶作为默认模式网络的关键节点，在外化和内化因子中扮演了相反的枢纽角色，提示其可能是一个根据病理情境被差异化招募的共享神经基质。
这项研究的意义重大。首先，它从神经环路层面为HiTOP分层理论提供了坚实的生物学证据，推动了精神病学从传统的分类诊断向基于维度和神经机制的范式转变。其次，研究揭示的发育轨迹和异常神经修剪过程，为在关键发育窗口期进行早期识别和干预提供了潜在的生物标志物。最后，所构建的NeuroHiP模型强调了对精神疾病进行分层、精准治疗的必要性。未来的干预措施可能需要同时靶向通用的执行控制缺陷和特异性的冲动或动机环路，从而实现更有效的个性化治疗。尽管研究存在未涵盖精神病性维度、内化因子在儿童期检测稳定性有限等局限性，但这些发现无疑为发展一个基于神经行为的精神病学新分类体系，以及提升诊断精确性和治疗效能奠定了关键基石。
