使用[18F]PARPi的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像技术，精准指导聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（Poly ADP-ribose Polymerase Inhibitor）在治疗同源重组修复突变型及非突变型转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer）中的应用

《European Urology Oncology》：Positron Emission Tomography/Computed Tomography Imaging with [18F]PARPi for Precision Guidance of Poly ADP-ribose Polymerase Inhibitor Therapy in Homologous Recombination Repair Mutated and Nonmutated Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）对标准治疗易产生耐药。本研究通过[18F]PARPi PET/CT评估mCRPC患者对PARP抑制剂的响应，发现骨转移灶靶/背景比值（TBR）与PSA下降显著相关（r=0.72-0.79，p<0.05），而淋巴结转移相关性较弱。治疗期间5例因不良反应停药，无不良反应患者骨 lesion TBR更高（p<0.05）。局限性为回顾性和样本量小。[18F]PARPi PET/CT可能成为分子影像诊断新工具，为患者分层和疗效监测提供依据。

　　

海德玛丽·奥夫纳（Heidemarie Ofner）| 霍尔格·艾因斯皮勒（Holger Einspieler）| 马里乌斯·奥泽尼尔（Marius Ozenil）| 克莱门斯·P·斯皮尔沃格尔（Clemens P. Spielvogel）| 伊尔瓦·克里斯蒂亚娜·兰格拉特（Ilva Kristiana Langrate）| 卡尔斯滕·班明格（Karsten Bamminger）| 梅拉尼·R·哈斯勒（Melanie R. Hassler）| 帕斯卡尔·A.T. 巴尔策（Pascal A.T. Baltzer）| 莎赫罗赫·F·沙里亚特（Shahrokh F. Shariat）| 马库斯·哈克（Marcus Hacker）| 萨赞·拉苏尔（Sazan Rasul）| 格罗·克拉默（Gero Kramer）

奥地利维也纳医科大学泌尿科

摘要

背景与目的

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已成为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的重要治疗选择，其作用机制是抑制PARP1介导的DNA修复。本研究探讨了[¹⁸F]PARPi正电子发射断层扫描（PET）的摄取情况，作为预测mCRPC的生物标志物。

方法

我们回顾性分析了15名接受[¹⁸F]PARPi PET/计算机断层扫描（CT）检查的mCRPC患者，这些患者随后接受了PARP抑制剂治疗；其中两名患者的同源重组修复功能出现异常。我们将摄取量高于背景水平的病变区域进行分割和量化，并以腹主动脉作为血液池来标准化患者间的生物分布。基线摄取指标与前列腺特异性抗原（PSA）反应百分比进行了相关性分析。

主要发现与局限性

大多数患者（n = 13）在[¹⁸F]PARPi PET检查中显示骨转移，其次是淋巴结转移（n = 9）、内脏转移（n = 3）和前列腺转移（n = 1）。在PARP抑制剂治疗期间，6名患者的PSA下降幅度≥50%，8名患者PSA下降幅度<50%，1名患者PSA升高幅度>100%。PSA最低值出现的中位时间为40天（四分位数范围[IQR] 20–76天）。PSA变化百分比与骨病变的[¹⁸F]PARPi PET平均摄取值、峰值摄取值和最大摄取值之间存在显著相关性（r = 0.72–0.79；p < 0.05），而淋巴结病变的相关性较弱且不显著（r = 0.49–0.53；p > 0.05）。5名患者因不良反应（AEs）在治疗后平均28天（IQR 27–69天）停止治疗。无不良反应的患者（n = 3）的骨病变TBR值高于有不良反应的患者（n = 12，p < 0.05）。本研究的局限性在于其回顾性设计及样本量较小。

结论与临床意义

mCRPC病变中的基线[¹⁸F]PARPi摄取情况与PARP抑制剂治疗后的PSA反应相关。尤其是骨病变中的较高TBR值预示着更显著的PSA下降。这些发现支持将[¹⁸F]PARPi PET/CT作为患者选择和治疗监测的有效工具，未来需要开展包含组织病理学验证和生存终点的前瞻性研究。

引言

前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的癌症类型，预计其发病率将持续上升[1]、[2]。约70%的PCa病例在局部阶段被诊断出来，此时标准的治疗方法是根治性前列腺切除术、放疗（可联合或不联合系统治疗）或主动监测[2]、[3]。当PCa进入转移阶段后，治疗的主要目标是延长生存期并减轻或延缓症状。大多数转移性PCa病例对雄激素抑制治疗（ADT）敏感；因此，雄激素剥夺疗法（ADT）仍是转移性激素敏感性PCa（mHSPC）的主要治疗手段，同时可联合使用雄激素受体（AR）抑制剂（ARSIs）和多西他赛[4]、[5]、[6]、[7]。尽管强化的一线治疗（如ADT联合ARSIs）显著提高了总体生存期（OS），并将无进展生存期（rPFS）延长至约36–48个月，但转移性PCa最终仍会发展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这会导致高发病率和死亡率[8]、[9]。不过，最近出现了一些新的治疗选择，如放射配体疗法和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂[10]、[11]、[12]。

PARP1是一种在修复单链DNA断裂中起关键作用的酶。PARP抑制剂会积累单链断裂，这些断裂在DNA复制过程中会进一步发展为双链断裂，从而导致细胞死亡。虽然同源重组修复（HRR）能够修复双链DNA断裂，但携带BRCA1或BRCA2等基因突变的细胞缺乏这种修复能力，最终会导致细胞凋亡[9]、[13]。最近的一项重要进展是在高达25%的mCRPC病例中发现了种系和体细胞HRR异常[14]。这些患者的疾病更具侵袭性，生存预后较差；然而，这些突变也为利用肿瘤细胞DNA修复能力下降的治疗手段提供了机会[15]。目前已有几种PARP抑制剂被证实是mCRPC的有效治疗选择（例如奥拉帕利、尼拉帕利和塔拉佐帕利），因为它们能显著延长放射学无进展生存期（rPFS）和总体生存期（OS），无论是单独使用还是与ARSIs联合使用[11]、[16]、[17]。最近有关尼拉帕利在HRR突变mHSPC患者中的初步研究结果表明，这可能为PARP抑制剂的早期应用铺平了道路[18]。然而，这些疗法的最佳使用时机和适用性，尤其是在HRR功能正常的患者中，仍在研究中。

随着新型PCa治疗的不断发展，正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）成像技术在关键分子靶点的应用为临床决策提供了有力支持。针对PARP1的PET示踪剂有望将分子成像扩展到前列腺特异性膜抗原（PSMA）之外，为PCa的治疗分层提供更多信息。新型放射性示踪剂如[¹⁸F]PARPi和[¹⁸F]FluorThanatrace（分别基于奥拉帕利和鲁卡帕利）已被开发出来，可用于可视化PARP1的表达[13]、[19]、[20]、[21]。最近的研究表明，[¹⁸F]PARPi在mCRPC病变中具有显著的摄取活性，这一现象与[⁶⁸Ga]PSMA PET/CT评估的PSMA表达相关，且与HRR状态无关[22]。这些发现提示[¹⁸F]PARPi PET/CT成像可能成为PCa诊断的新工具，对患者选择具有潜在意义。

据我们所知，目前尚无关于[¹⁸F]PARPi PET/CT作为治疗反应和患者分层生物标志物的数据。因此，本研究旨在评估接受PARP抑制剂治疗的PCA患者中[¹⁸F]PARPi PET/CT的应用，主要目的是探讨基线[¹⁸F]PARPi摄取与PARP抑制剂治疗反应之间的关联。

患者

本回顾性研究分析了在开始PARP抑制剂治疗前接受[¹⁸F]PARPi PET/CT检查的mCRPC患者。所有扫描均于2024年5月至2025年1月期间进行，属于一项“特定患者计划”的一部分。鉴于患者的疾病处于晚期阶段，使用这种研究性示踪剂具有临床必要性，所有检查均符合奥地利药品法（AMG）第8a条的规定。此次回顾性研究无需患者签署知情同意书。

患者特征

所有接受[¹⁸F]PARPi PET/CT检查的mCRPC患者的人口统计特征总结见表1。

PARP抑制剂治疗前的[¹⁸F]PARPi PET参数

表2展示了健康/非肿瘤器官、转移性骨和淋巴结病变、前列腺病变及其他内脏病变的PET参数。大多数患者表现为骨转移（n = 13），其次是淋巴结转移（n = 9）、其他器官转移（n = 3）和前列腺转移（n = 1）。

PARP抑制剂治疗后的PSA反应

6名（40%）患者表现出...

讨论

本研究显示，基线[¹⁸F]PARPi PET/CT摄取值（表现为TBR_mean、TBR_peak和TBR_max）与mCRPC患者对PARP抑制剂治疗的反应密切相关。在转移性骨病变中，较高的基线摄取值与治疗期间的PSA下降显著相关；而在淋巴结转移中则表现出较弱的相关性。这表明[¹⁸F]PARPi PET/CT不仅能反映肿瘤生物学特征，还可作为预测指标。

结论

这是首次研究[¹⁸F]PARPi PET/CT与PCa患者对PARP抑制剂治疗的临床反应之间的关系。我们发现，转移性PCA病变中的基线[¹⁸F]PARPi PET/CT摄取值与PSA下降相关，尤其是骨病变中的较高TBR值与更显著的PSA下降相关。随访扫描显示摄取值降低，这与药物作用的靶点结合情况一致。我们还观察到了一些探索性发现...