α-突触核蛋白形成的纤维会抑制胶质母细胞瘤细胞的细胞周期进展和糖酵解过程

《Experimental Cell Research》：α-Synuclein Preformed Fibrils suppress cell cycle progression and glycolytic flux in glioblastoma cells

衰老相关疾病如癌症和神经退行性疾病存在复杂的关联性。研究显示α-突触核蛋白前聚集体（PFF）通过下调周期蛋白D1抑制胶质母细胞瘤（GBM）细胞增殖，同时抑制糖酵解代谢并保留线粒体氧化磷酸化功能，其机制涉及AKT信号通路抑制和FOXO1的上调。

　　

宋孝珍（Hyo-Jin Song）| 朴贤宇（Hyeonwoo Park）| 李恩敏（Eunmin Lee）| 金贤智（Hyeon Ji Kim）| 金泰俊（Tae-Jun Kim）| 博京珠（Bo Kyung Joo）| 邓镇硕（Jin-Seok Byun）| 金尚俊（Sangjune Kim）| 金道妍（Do-Yeon Kim）

韩国大邱庆北国立大学牙科学院药理学系，邮编41940

摘要

与衰老相关的疾病，包括癌症和神经退行性疾病，之间存在复杂的相互关系。虽然帕金森病（PD）和胶质母细胞瘤（GBM）都会影响中枢神经系统，但它们的病理生理机制不同，且发病率呈负相关。然而，这种负相关背后的机制仍不甚明了。在此研究中，我们探讨了α-突触核蛋白前体纤维（PFF）对GBM细胞的影响，以探索神经退行性疾病与恶性肿瘤之间的潜在联系。PFF通过下调cyclin D1来发挥抗肿瘤作用，导致G1细胞周期停滞。值得注意的是，PFF处理显著降低了糖酵解通量，同时不影响线粒体氧化磷酸化，表明其具有选择性的代谢干扰作用。此外，PFF还抑制了AKT信号通路，从而上调了FOXO1，进一步增强了其抗肿瘤效果。我们的发现为α-突触核蛋白聚集对GBM的代谢和分子影响提供了新的见解，为神经退行性过程与肿瘤抑制之间的机制联系提供了可能性的解释。

章节摘录

引言

衰老伴随着稳态机制的下降，这增加了各种疾病（包括癌症和神经退行性疾病）的风险。值得注意的是，尽管这两种疾病的发病率都随年龄增长而上升，但患癌症和神经退行性疾病的风险却呈负相关。例如，Bajaj等人的荟萃分析显示，帕金森病患者癌症风险总体降低了27% [1]。类似地，另一项荟萃分析也发现了类似的结果...

α-突触核蛋白前体纤维（PFF）的制备

如先前报道 [15]，使用不依赖IPTG的pRK172-human SNCA质粒将α-突触核蛋白单体表达到E. Coli BL21感受态细胞中。细胞沉淀物在高盐缓冲液（含有750 mM NaCl、10 mM Tris-HCl（pH 7.4）、1 mM EDTA和1 mM Phenylmethylsulfonyl fluoride）中通过超声处理（开启/关闭10秒，总时间30分钟，振幅37%）进行裂解...

PFF通过下调cyclin D1在GBM细胞中发挥抗肿瘤作用

为了研究PD和GBM之间的机制关联，我们首先使用了来自NCBI GEO的公开RNA-Seq数据集（GEO访问号：GSE107582）[16]，对经PFF处理的胶质细胞进行了通路分析。差异表达基因（DEGs）的筛选标准为变化倍数>50%且p值<5e^?2。通过Enrichr [17]进行的通路富集分析（“WikiPathways 2024 Human”）显示，相关基因显著下调...

讨论

PD和GBM是具有不同病理生理特征的疾病。PD的特点是神经元逐渐丧失和慢性进展，而GBM是一种恶性肿瘤，表现为快速增殖和胶质细胞的浸润 [27]。流行病学研究一致表明，PD患者的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤（如GBM）发病率较低 [4],[28]，这提示两者之间可能存在复杂的相互作用和共同的通路...

未来研究方向

本研究揭示了PFF对GBM细胞的抗肿瘤作用，揭示了神经退行性疾病与恶性肿瘤之间的关键联系。基于本研究的结果，未来研究至少有三个主要方向值得考虑：首先，应在GBM的动物模型中验证体外观察到的PFF效应；其次，探索PFF对GBM肿瘤微环境其他成分（如免疫细胞、血管和细胞外基质）的影响...

作者贡献声明

金贤智（Hyeon Ji Kim）： 方法学、数据整理。 朴贤宇（Hyeonwoo Park）： 方法学、数据整理。 李恩敏（Eunmin Lee）： 方法学、数据整理。 宋孝珍（Hyo-Jin Song）： 原始草稿撰写、方法学研究、数据分析、概念构建。 金道妍（Do-Yeon Kim）： 原始草稿撰写、项目监督、资金筹集、概念构建。 邓镇硕（Jin-Seok Byun）： 资源提供、资金筹集。 金尚俊（Sangjune Kim）： 原始草稿撰写、项目监督、项目管理。

数据可用性声明

本研究中生成的所有数据均包含在论文中。

资助

本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）的资助（由韩国政府（MSIT）提供，项目编号：2022R1C1C1006181、RS-2023-00208416、RS-2025-02303149）。

利益冲突声明

? 作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。