在间质性肺疾病中，Cadherin-26通过CTNNB1-STAT3轴促进M2型巨噬细胞的极化以及TGF-β1的表达

《Experimental Cell Research》：Cadherin-26 contributes to an M2-like macrophage polarization and TGF-β1 expression via the CTNNB1-STAT3 axis in interstitial lung disease

间质性肺病（ILD）中巨噬细胞替代激活通过分泌TGF-β1促进肺纤维化，本研究发现CDH26在ILD患者肺组织和巨噬细胞中显著高表达，其缺陷通过抑制CTNNB1-STAT3信号轴减轻博来霉素诱导的肺纤维化。

　　

陈功奇|黄春丽|王振|顾伟|解慧茹|熊天添|刘彦欣|冯玉辰|易玲玲|薛峥|甄国华

中国华中科技大学同济医学院同济医院全科医学系，武汉

摘要：

间质性肺病（ILD）是一组以肺实质炎症和间质纤维化为特征的疾病。巨噬细胞的替代激活可通过分泌TGF-β1促进ILD中的纤维化。然而，调控ILD患者中巨噬细胞替代激活和TGF-β1表达的机制仍不清楚。我们发现，ILD患者肺部中cadherin-26（CDH26）的表达上调，并且与肺功能呈负相关。CDH26主要在ILD患者的支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞中表达。在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，我们发现巨噬细胞特异性Cdh26缺陷显著减轻了博莱霉素诱导的纤维化、胶原沉积、与替代激活相关的（M2型）巨噬细胞极化以及TGF-β1的表达。体内和体外实验表明，Cdh26缺陷与巨噬细胞中Ctnnb1–Stat3信号通路的抑制有关。我们的研究揭示了一种新的由CDH26介导的肺纤维化信号通路，CDH26可能成为ILD的潜在治疗靶点。

引言

间质性肺病（ILD）是一组以肺实质炎症和纤维化为特征的疾病（1）。过去三十年中，ILD的全球负担显著增加（2）。肺纤维化（PF）是这种疾病谱型的典型表现（3）。PF的病因是多因素的，包括已知的原因（如环境暴露、病毒感染和结缔组织疾病）以及特发性形式，如特发性肺纤维化（IPF）。IPF具有进行性且致命的病程，诊断后的中位生存期仅为2-4年（4）。

巨噬细胞在PF的发病机制中起关键作用。在2型炎症细胞因子（如IL-4和IL-13）的刺激下，巨噬细胞发生替代激活，分泌TGF-β1以促进纤维生成并诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化（5）。研究表明，抑制M2型巨噬细胞极化可以减轻博莱霉素（BLM）诱导的小鼠模型中的肺纤维化（6）。

Cadherin-26（CDH26）属于钙粘蛋白超家族，与过敏相关疾病有关，包括蠕虫感染、慢性食管炎和哮喘（7, 8, 9）。然而，CDH26在ILD中的表达和功能尚未得到研究。在这项研究中，我们通过分析ILD患者肺组织的GEO数据集和收集ILD患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）来研究CDH26的表达。此外，我们通过生成巨噬细胞特异性Cdh26缺陷小鼠、建立BLM诱导的肺纤维化模型以及分离骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）来探讨CDH26在肺纤维化中的作用和机制。

研究片段

ILD患者巨噬细胞中的CDH26显著升高

ILD患者的肺功能显著下降，主要表现为一氧化碳弥散能力（DLCO%）和用力肺活量（FVC%）的降低。我们从GEO（基因表达组学）数据库下载并处理了微阵列表达数据（GSE47460），其中包含ILD患者的肺组织样本。GSE47460数据集包括91名对照组受试者、145名慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者和193名ILD患者

讨论

在这项研究中，我们发现，在公共ILD肺组织数据集中，IPF患者的CDH26表达显著上调，其表达与肺功能参数呈负相关。通过收集和分析ILD患者的BALF，我们进一步证明CDH26主要在巨噬细胞中表达。此外，Cdh26缺陷可以减轻BLM诱导的肺纤维化和胶原沉积，这与Ctnnb1–Stat3信号通路的抑制有关

结论

巨噬细胞特异性CDH26通过促进替代激活相关的表型并增强TGF-β1表达来促进肺纤维化，这与CTNNB1-STAT3信号通路的上调相关。这些结果表明，CDH26可能成为肺纤维化的潜在治疗靶点。

研究对象

本研究获得了华中科技大学同济医院医学伦理委员会的批准（TJ-IRB-20210117）。在获得知情同意后，我们招募了4名ILD患者和4名健康对照组。ILD的诊断基于美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）的指南，排除了有明确病因的病例（如结缔组织疾病、环境暴露）。对照组受试者的肺功能正常

CRediT作者贡献声明

甄国华：验证、监督、研究、资金获取、概念构思。薛峥：写作 - 审稿与编辑、监督、概念构思。易玲玲：验证。冯玉辰：监督。刘彦欣：软件支持。熊天添：资源提供。解慧茹：研究。顾伟：资源提供。王振：方法学设计。黄春丽：方法学设计。陈功奇：写作 - 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、方法学设计、研究、数据分析

知情同意声明

所有参与者均提供了书面知情同意，本研究获得了华中科技大学同济医院伦理委员会的批准（TJ-IRB-20210117）。

声明

本研究的部分内容曾在2025年美国胸科学会国际会议上（5月16-21日，美国加利福尼亚州旧金山）以题为“巨噬细胞中Cadherin-26缺陷可减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化”的主题海报形式展示（26）。

数据可用性声明

数据可在文章或其补充材料中找到。

资金声明

本工作得到了国家自然科学基金（资助编号82170036、82570050）、湖北省重点研发计划（资助编号2024BCB042）以及同济医院的创新与转化项目（资助编号2023CXZH006）的支持。

野生型小鼠和Cdh26缺陷小鼠的体重变化。

Cdh26缺陷小鼠肺泡巨噬细胞中Cdh26敲除效果的验证。

利益冲突声明

作者没有需要披露的潜在利益冲突。

致谢：

我们衷心感谢Tedrow J在基因表达组学数据库中分享他们的数据。