《Experimental Cell Research》：Time-Dependent Imprinting of Gut Homing Receptors on Lymphocytes by Migratory Antigen Presenting Cells
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昼夜节律调控肠道归巢受体α4β7和CCR9在T/B细胞中的表达，Per2基因缺失导致节律紊乱，迁移抗原递呈细胞通过β-catenin和TGF-β介导此过程，揭示昼夜失调与肠道免疫疾病关联。
B.E. 巴里奥斯 | C. 海梅 | V.A. 皮克雷拉斯 | F.N. 纳扎尔 | I. 诺沃特尼·努涅斯 | S.G. 科雷亚
免疫学，临床生物化学系-CIBICI（CONICET），科尔多瓦国立大学（UNC）化学科学学院，阿根廷科尔多瓦
摘要
昼夜节律同步了许多生理和免疫过程，但它们在协调肠道淋巴细胞迁移中的作用仍不清楚。在这里，我们研究了肠道归巢受体α4β7整合素和CCR9趋化因子受体在淋巴细胞亚群上的时间调控机制，以及迁移性抗原呈递细胞5r4在此过程中的作用。利用野生型和Period 2（Per2）敲除小鼠，我们分析了肠系膜淋巴结（MLNs）中CD4+、CD8+和B淋巴细胞在四个时间点（ZT5、ZT11、ZT17、ZT23）的受体表达情况。我们观察到归巢受体表达存在昼夜振荡，T细胞在ZT5达到峰值，B细胞在ZT11–17达到峰值。光照-黑暗周期的破坏增加了α4β7和CCR9的表达，尤其是在B淋巴细胞中，这突显了它们对昼夜节律失调的敏感性。从传入淋巴管中分离出的迁移性抗原呈递细胞（APCs）在共培养中诱导这些受体在幼稚CD4+Foxp3- T细胞上的能力具有时间依赖性变化，这与β-连环蛋白和转化生长因子-β（TGF-β）水平的升高相关。在Per2敲除小鼠中，这种昼夜模式受到了干扰。多变量分析揭示了三种不同的归巢受体表达时间表型。这些发现表明，昼夜节律通过迁移性抗原呈递细胞的功能调节淋巴细胞向肠道的归巢，而昼夜信号紊乱可能导致肠道疾病中的黏膜免疫反应改变。
部分摘录
引言
昼夜节律在适应和优化生物体的生理功能中起着关键作用。位于视交叉上核（SCN）的分子钟系统协调这些节律，调节睡眠-觉醒周期、体温、神经活动和激素分泌，而外周时钟几乎分布在所有组织中[1]。不同的环境信号选择性地调节这些时钟：光照和黑暗周期主要影响中枢时钟，
动物和伦理批准
本研究中使用的野生型（WT）和敲除小鼠具有C57BL/6背景。C57BL/6，纯合Per2-/-（B6.Cg-Per2 Tyr结果
鉴于淋巴细胞在肠系膜淋巴结（MLNs）中初次接触和激活过程中会获得归巢受体[8]，我们首先研究了这些分子的表达是否在一天中波动。我们在四个时间点（ZT5、ZT11、ZT17和ZT23）收集了野生型小鼠的MLNs单细胞悬液，并通过流式细胞术进行分析。我们分离了CD4+和CD8+ T淋巴细胞以及CD19+ B细胞，并量化了表达α4β7整合素、CCR9或两种受体的细胞绝对数量（
讨论
淋巴细胞迁移和激活的昼夜调控越来越被认为是适应性免疫反应的关键组成部分[15]。在本研究中，我们提供了证据，表明MLNs中的T细胞和B细胞上的肠道归巢受体α4β7整合素和CCR9的表达遵循昼夜模式，在24小时周期内有明显的峰值。重要的是，我们的数据表明，这些振荡不仅受环境光信号的影响，还受时间依赖性的变化的影响
CRediT作者贡献声明
弗朗科·纳扎尔：验证、正式分析。维吉尼亚·皮克雷拉斯：研究、正式分析、数据管理。克里斯蒂安·海梅：研究、正式分析、数据管理。比比亚娜·巴里奥斯：撰写初稿、研究、正式分析。西尔维娅·G·科雷亚：撰写初稿、监督、项目管理、资金获取、概念构思。伊万娜·诺沃特尼·努涅斯：方法学、研究
数据可用性声明
支持本研究发现的数据可向相应作者索取。致谢
本工作得到了国家科学促进局和技术局（FONCYT）[PICT3398 2018和3119 2020]、CONICET以及科尔多瓦国立大学科学技术部（SECYT-UNC）的支持。我们想感谢Paula Icely、Pilar Crespo、Paula Abadie和Maria Soledad Miro提供的出色技术协助。
