《Experimental Cell Research》：From code to cancer: CircRNAs and lncRNAs regulate kinesin functions in tumorigenesis
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本文综述了肿瘤研究领域的一个重要范式转变：非编码RNA（ncRNA）已成为肿瘤发生的关键调控因子。文章聚焦环状RNA（circRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），系统阐述了它们如何作为竞争性内源RNA（ceRNA）或通过与驱动蛋白超家族（KIF）的mRNA及蛋白质直接相互作用，精细调控KIF的表达与功能，从而影响细胞增殖、转移、代谢重编程及化疗耐药等多种癌症标志性表型。文章深入探讨了在胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症类型中发挥组织特异性作用的ncRNA-KIF调控轴，并强调了这些调控网络作为新型生物标志物和治疗靶点的巨大临床潜力，为基于RNA的精准肿瘤学治疗策略提供了前沿洞见。
非编码RNA调控驱动蛋白的癌症新视角
过去几十年，癌症的发病机制研究经历了一场范式转变，非编码RNA（ncRNA）作为肿瘤发生的关键调控因子脱颖而出。其中，环状RNA（circRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）因其在包括癌症在内的病理过程中的调控作用而备受关注。这些分子部分通过干扰驱动蛋白超家族蛋白（KIFs）——一类参与细胞内运输、有丝分裂及基本细胞功能的分子马达——来发挥作用。越来越多的证据表明，ncRNA-KIF网络通过独立的机制通路运作。
引言：非编码RNA与驱动蛋白的世界
人类转录组中，80-90%的转录本是具有最小蛋白质编码潜力的非编码RNA（ncRNAs）。它们根据长度、结构组成和细胞定位进行分类，其中微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）和PIWI相互作用RNA（piRNA）是四大主要类别。lncRNA和circRNA长度均超过200个核苷酸，但结构迥异：lncRNA是线性转录本，而circRNA则形成共价闭合的环状结构。它们可以充当竞争性内源RNA（ceRNA），通过“miRNA海绵”效应吸附miRNA，从而解除miRNA对其靶mRNA的抑制。此外，它们还能通过与转录因子或染色质修饰复合物相互作用来调控基因转录。
驱动蛋白是一个由45个不同基因编码的分子马达家族，根据结构特征被系统地分为14个亚家族（Kinesin-1至Kinesin-14）。它们共享共同的三联结构：负责ATP水解和微管结合的N端马达结构域、中央柄区和参与货物识别的C端尾部片段。由于在有丝分裂和维持基因组稳定性中的关键作用，KIFs的失调被证实有助于恶性转化。从机制角度看，异常的KIF表达或功能会破坏纺锤体组装、染色体分离和胞质分裂，导致非整倍性和基因组不稳定，为肿瘤发生创造有利环境。
环状RNA与长链非编码RNA对驱动蛋白的调控构成了癌症生物学中最关键的转录后和转录调控层之一。通过与miRNA的直接相互作用及下游信号通路，这些ncRNA控制着KIF介导的、最终决定肿瘤发生、进展和治疗反应的过程。
特定癌症中的调控轴
在膀胱癌中，多个ncRNA-KIF轴被揭示。例如，circRGNEF通过miR-548/KIF2C信号轴促进疾病进展；circKIF4A通过吸附miR-375和miR-1231上调NOTCH2表达；ARAP1-AS1/miR-3918/KIF20A轴以及circRAPGEF5/miR-582-3p/KIF3A轴也被证实驱动膀胱癌发展。
在乳腺癌中，circ_IRAK3通过吸附miR-603上调KIF2A表达；circRNA-MTO1通过结合TRAF4抑制KIF11（Eg5）的翻译；circKIF4A则通过抑制miR-152上调ZEB1，并通过吸附miR-637激活STAT3信号，分别促进转移和脑转移。
在宫颈癌中，circ_0005576通过miR-153-3p/KIF20A轴；lncRNA UCA1通过miR-204/KIF20A轴；LINC00467通过miR-107/KIF23轴；以及PCGEM1通过miR-642a-5p/KIF5B轴，共同驱动疾病进展。
在结直肠癌中，circ_0084188通过miR-769-5p/KIF20A轴；circRNA_101951通过调控KIF3A影响上皮-间质转化（EMT）；lncRNA MIR600HG通过miR-144-3p/KIF3A轴；LEF-AS1通过miR-505/KIF3B轴；而AC105118.1则通过miR-378a-3p/KIF26B轴促进糖酵解代谢和奥沙利铂耐药。
在胃癌中，circKIF4A通过吸附miR-135b或miR-152-3p发挥作用；circ_0067934则通过miR-1301-3p/KIF23调控环路促进癌症。
在胶质瘤中，circPOSTN通过miR-185-5p/KIF1B轴；circKIF4A通过miR-139-3p/Wnt5a轴和miR-335-5p/ALDOA轴分别调控干细胞特性和替莫唑胺（TMZ）耐药；circHIPK3通过miR-524-5p/KIF2A轴影响恶性程度和化疗敏感性；lncRNA PAXIP1-AS1则通过招募ETS1转录因子激活KIF14转录。
在肝细胞癌中，lncRNA NEAT1通过抑制KIF11/CDKN2A通路阻止细胞衰老；而KIF9-AS1则通过促进DNMT1结合RAI2启动子，表观遗传抑制肿瘤抑制因子RAI2的表达。
在非小细胞肺癌中，circ_0010235通过miR-338-3p/KIF2A轴；circ-0002727通过miR-144-3p/KIF14轴；circKIF4A通过miR-1238/CLDN14轴；外泌体circKIF20B通过miR-615-3p/MEF2A轴调节吉非替尼敏感性；lncRNA LINC00958通过miR-204-3p/KIF2A轴；VPS9D1-AS1则通过miRNA-30a-5p/KIF11轴驱动肿瘤发展。
在骨肉瘤中，circ_0032462上调KIF3B表达；circKIF4A通过吸附miR-515-5p上调铁死亡调节因子SLC7A11。
在甲状腺乳头状癌中，circEIF3I通过miR-149/KIF2A轴；circKIF4A则通过吸附miR-1231阻止其抑制GPX4，从而促进肿瘤生长并赋予铁死亡抵抗性。
在前列腺癌中，lncRNA PVT1通过miR-15a-5p/KIF23轴；circ-CCNB2则通过调节miR-30b-5p/KIF18A轴在放射抵抗中发挥作用。
在其他癌症如卵巢癌、自然杀伤/T细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、喉鳞状细胞癌和胰腺癌中，也分别发现了circKIF4A、lncRNA PEG10、circKIF2A、lncRNA KIF26B-AS1和SLCO4A1-AS1等通过不同机制调控KIFs或相关通路，影响肿瘤进展。
治疗意义与耐药性
ncRNA-KIF轴在化疗耐药中扮演关键角色。例如，在乳腺癌中，MTO1通过转录后调控KIF11来调节细胞对Monastrol（一种KIF11抑制剂）的敏感性。在胶质瘤中，circKIF4A和circHIPK3分别通过调控糖酵解和KIF2A表达影响TMZ耐药性。在非小细胞肺癌中，外泌体circKIF20B水平降低与吉非替尼耐药相关，而恢复其表达可恢复敏感性。在结直肠癌中，lncRNA AC105118.1通过KIF26B促进糖酵解，导致奥沙利铂耐药。在肝细胞癌中，NEAT1通过与KIF11结合并促进其降解，进而影响CDKN2A表达和细胞衰老。
核心调控分子：以circKIF4A为例
circKIF4A是ncRNA-KIF网络中的一个突出范例，在胶质瘤、乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤等多种癌症中过度表达。其沉默总能显著降低癌细胞的增殖、侵袭、转移能力和对化疗及靶向治疗的耐药性。circKIF4A作为多种肿瘤抑制性miRNA的海绵，通过ceRNA机制解除一系列致癌基因的抑制，其作用模式具有多效性，例如在胶质瘤和淋巴瘤中分别调控miR-335-5p/ALDOA和miR-1231/PDK1轴；在乳腺癌中激活miR-152/ZEB1和miR-637/STAT3通路调控转移；在甲状腺癌和骨癌中通过激活GPX4和SLC7A11基因调控铁死亡逃逸；在胶质瘤中还通过激活Wnt/β-catenin级联反应调控干细胞特性。
机制异同：circRNA与lncRNA的调控逻辑
circRNA和lncRNA在驱动蛋白调控上的功能趋同揭示了一个有趣的二分法：它们通过不同的分子逻辑实现共享的致癌结果。circRNA体现了专业高效的模型，其环状结构提供了高稳定性，将其功能主要导向作为细胞质miRNA海绵的角色。而lncRNA则作为主整合器，能够进行多层次的调控。它们既可以模仿circRNA海绵化miRNA，也可以执行circRNA无法企及的功能，例如通过染色质重塑直接转录调控KIF基因（如PAXIP1-AS1招募ETS1至KIF14启动子），或通过直接相互作用调节KIF蛋白功能（如NEAT1与KIF11的相互作用）。这种机制上的差异具有实际意义：circRNA固有的稳定性使其成为强大的生物标志物，而lncRNA的多方面、情境敏感性的作用可能提供更灵活（尽管更复杂）的治疗节点。
治疗策略与挑战
靶向ncRNA的策略包括小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）和反义寡核苷酸（ASO）。例如，MTL-CEBPA是一种首创的saRNA疗法，旨在选择性激活转录因子C/EBP-α的表达。ASO如LNA-i-miR-221已被设计用于靶向miR-221。同时，KIFs本身也正被积极探索为治疗靶点。KIF11（Eg5）和KIF10（CENP-E）的小分子抑制剂已在临床前模型和早期临床试验中显示出抗肿瘤功效。将KIF抑制与ncRNA靶向疗法相结合，可能是一种合理的联合方法。
然而，ncRNA的临床应用面临挑战，包括组织特异性、动态表达谱、体内递送困难、分子特异性以及稳定性问题。对于circRNA，其低进化保守性（仅约10–20%在人与小鼠间保守）、生产效率和成本、以及肿瘤微环境（TME）复杂性对生物标志物开发的影响，都是需要克服的障碍。同样，许多KIF抑制剂的特异性、效力和临床验证仍需进一步研究。
未来展望
未来的研究应优先在大量特征明确的临床患者中进行这些调控轴的转化验证，以确定其诊断、预后和治疗意义。多组学策略对于破译详细的ncRNA-KIF网络至关重要。针对致癌ncRNA的siRNA、ASO或CRISPR试剂等治疗策略极具前景。此外，参与细胞间通讯和耐药的外泌体circRNA和lncRNA是生物标志物和精准递送的有趣候选者。由于KIFs在有丝分裂和细胞内运输中的关键作用，阻断ncRNA-KIF通路可能会增强现有疗法（尤其是促有丝分裂抑制剂和检查点抑制剂）的效果。将ncRNA调节与经典化疗或驱动蛋白抑制剂相结合，将提高疗效、克服耐药机制，并推进个体化癌症治疗策略。
