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南极磷虾油经脂酶处理转化为LPC形式（Lyso-AKO）可显著改善SAMP8小鼠认知功能，减少Aβ沉积和神经元丢失，抑制神经炎症并调节自噬-蛋白酶体通路。
Jianing Tian|Dandan Wang|Xianshu Wang|Jianning Wang|Chengcheng Wang|Lei Ma|Changhu Xue|Yuming Wang|Tiantian Zhang
中国海洋大学食品科学与工程学院海洋食品加工与安全控制实验室，中国青岛市金沙路1299号，266404
摘要
与衰老相关的认知障碍通常表现为认知能力下降，常常伴有β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、神经纤维缠结以及神经元细胞的丢失。本研究探讨了经过脂肪酶处理的南极磷虾油（AKO）在改善衰老加速小鼠模型（SAMP8）认知功能障碍方面的潜力。南极磷虾油富含二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），这些成分以溶血磷脂酰胆碱（LPC）的形式存在（Lyso-AKO）。研究结果表明，与常规AKO组和模型组相比，Lyso-AKO显著提高了空间记忆能力。此外，Lyso-AKO减少了神经元损失、Aβ沉积，并防止了轴突、树突和树突棘的丢失，同时抑制了星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，这些是神经炎症的关键驱动因素。它还调节了蛋白酶体和自噬途径，促进了Aβ的清除。同时，Lyso-AKO通过抑制焦亡反应减轻了神经炎症。全身给药时，Lyso-AKO通过降低循环中的细胞因子和脾脏衰老程度表现出抗炎作用。这些研究表明，Lyso-AKO能够更容易地穿过血脑屏障，从而改善认知功能障碍并减轻神经炎症。这为将Lyso-AKO作为膳食干预手段以延缓大脑衰老和改善神经退行性疾病提供了理论支持。
引言
随着老年人口的持续增加，认知障碍患者的数量也在逐渐上升。在许多患者中，认知功能会随着年龄的增长而显著下降，独立生活能力的逐渐丧失已成为一个严重的公共卫生问题（Scheltens, 2016）。认知障碍的症状主要涉及记忆障碍和其他认知功能障碍。认知障碍的主要病理特征是尼氏体减少（染色质溶解）、神经细胞核固缩、β-淀粉样蛋白沉积以及神经纤维缠结的形成（Hyman et al., 2012; Moscoso et al., 2021）。认知障碍在早期阶段难以检测和治疗。此外，该病症的发展过程复杂且持续进行，基本上是不可逆的，给医疗系统和社会带来了沉重的经济负担（Adams, 2002）。积极的膳食干预可以有效降低认知障碍或痴呆的风险。因此，开发含有天然生物活性化合物的功能性食品对于减轻认知障碍至关重要。
南极磷虾油（Euphausia superba）是一种从南极磷虾中提取的新食品成分，富含磷脂，如磷脂酰胆碱。它还含有丰富的n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs）（Xie et al., 2019）。研究表明，二十二碳六烯酸（DHA）向大脑的运输受其分子形式的影响。与甘油三酯（TG）形式的DHA相比，磷脂（PL）形式的DHA更容易在大脑中积累（Chouinard-Watkins et al., 2019）。我们之前的研究发现，以磷脂形式存在的二十碳五烯酸（EPA）和DHA通过降低促炎细胞因子水平、增强抗炎细胞因子的产生以及抑制小胶质细胞活化而发挥抗炎作用（Che et al., 2021; Wang et al., 2021）。此外，初步研究表明，富含DHA和EPA的磷脂通过抑制氧化应激和抑制细胞凋亡具有神经保护作用（Du et al., 2023; Wu et al., 2021）。另外，以磷脂形式存在的DHA和EPA与改善认知功能和缓解抑郁有关（Liu et al., 2021; Wang et al., 2022）。还有研究表明，长期摄入磷虾油可以改善APP/PS1小鼠的轻度认知障碍（Du et al., 2024）。
据报道，以溶血磷脂形式的DHA可以通过MFSD2A蛋白穿过血脑屏障。研究表明，给予溶血磷脂酰胆碱（LPC）形式的AKO可以使大鼠海马体和纹状体的DHA水平高于空白对照组或给予磷脂酰胆碱（PC）形式DHA（PC-DHA）的组（Sugasini et al., 2019）。值得注意的是，在南极磷虾油中的磷脂中，EPA和DHA主要在sn-2位点酯化（Kutzner et al., 2017）。对南极磷虾油中的磷脂进行脂肪酶处理不仅将其转化为更易穿过血脑屏障的LPC形式，还增加了这些磷脂中EPA和DHA的质量百分比。然而，目前文献中尚未报道富含EPA和DHA的膳食AKO是否真的能够改善认知障碍或预防/缓解痴呆的进展。
本研究旨在探讨Lyso-AKO对认知障碍的改善效果。首先通过酶法制备了Lyso-AKO。衰老加速小鼠模型（SAMP8）是研究与年龄相关的认知功能障碍（特别是阿尔茨海默病（AD）病理学的经典模型，在衰老研究中广泛使用。该小鼠品系的优点在于其认知障碍类似于自然衰老过程中的情况，并表现出人类阿尔茨海默病的多个关键病理特征。在本研究中，使用Y迷宫测试评估了Lyso-AKO对认知能力的影响。随后，我们进一步通过检查Aβ沉积、神经元损失、神经纤维缠结及相关蛋白质的表达来评估Lyso-AKO对认知障碍的改善效果。此外，还测量了外周组织的炎症状态。
材料与试剂
南极磷虾油购自青岛康晶海洋生物科技有限公司。总DNA-RNA-蛋白质提取试剂盒购自美国乔治亚州诺克斯罗斯的Omega Bio-tek公司。IL-6（JM-02446M1）、TNFα（JM-0935H1）、MCP（JM-02365M1）和IL-10（JM-02459M1）的Elisa试剂盒购自中国盐城市的江苏京美生物科技有限公司。分析级化学试剂购自中国上海的中国医药化学试剂有限公司。
Lyso-AKO的制备及脂肪酸成分分析
南极磷虾油使用Novozym 435脂肪酶进行酶水解处理，过程中PC转化为LPC和游离脂肪酸（图1A）。随后，游离脂肪酸与乙醇发生酯化反应，生成脂肪酸乙酯。通过n-己烷/乙醇水溶液萃取将溶血磷脂从EE中分离出来。分别对AKO和Lyso-AKO的脂质成分进行了气相色谱分析。
结论
总之，我们的研究结果表明，AKO可以通过酶水解转化为Lyso-AKO，从而增加EPA和DHA的含量。由于LPC具有更好的血脑屏障通透性，Lyso-AKO能够有效改善SAMP8小鼠的认知障碍，这一点通过Y迷宫测试得到了验证。进一步的研究发现，Lyso-AKO在减少Aβ沉积和缓解神经元病理变化（如轴突丢失）方面比AKO具有更好的效果。
作者贡献声明
Lei Ma：方法学。Chengcheng Wang：方法学、数据管理。Jianning Wang：数据管理。Wang Xianshu：方法学。Tiantian Zhang：撰写-审稿与编辑、方法学、资金获取、数据管理。Yuming Wang：项目管理、方法学、资金获取、数据管理。Changhu Xue：监督。Jianing Tian：撰写-初稿、方法学、正式分析、数据管理。Dandan Wang：项目管理、方法学、数据管理
未引用的参考文献
Adams and Sweatt, 2002; AOAC Official and Latimer, 2023; Inestrosa and Varela-Nallar, 2014; Li et al., 2025; Mavroeidi and Xilouri, 2025; Scheltens et al., 2016; Serrano-Pozo et al., 2011; Wang et al., 2022; Zhang et al., 2024.
致谢
本工作得到了国家重点研发计划（编号：2023YFC2812400）、国家自然科学基金（编号：22408357）、泰山学者计划（编号：tstp20240812）、海洋食品加工与安全控制国家重点实验室的开放竞争项目（编号：20250101）以及山东省高校青年创新团队计划（编号：2023KJ040）的支持。
