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代谢功能障碍相关肝脂病（MASLD）可通过调控肠道菌群、胆汁酸代谢及肠道屏障改善，10-HDA通过抑制肠 FXR 表达和激活肝 FXR 机制调节胆汁酸稳态，同时增强紧密连接蛋白表达，为功能性食品干预代谢肝病提供新证据。
余新宇|朱美飞|王康丽|袁斌|卢园园|李珊珊|胡福亮
浙江省蚕桑与蜜蜂资源利用与创新重点实验室，浙江大学动物科学学院，中国杭州310058
摘要
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种严重的全球性健康问题，目前可用的治疗选择有限。肠道-肝脏轴，包括肠道微生物群、胆汁酸（BA）代谢和肠道屏障，在MASLD的进展中起着关键作用。10-羟基-2(E)-癸酸（10-HDA）是一种存在于蜂王浆中的生物活性脂肪酸，具有护肝作用，但其在肠道-肝脏调节中的作用尚不清楚。本研究通过高脂饮食（HFD）喂养的金毛仓鼠模型评估了10-HDA对MASLD进展的益处。结果表明，10-HDA显著减少了Desulfovibrio的数量，并增加了Bifidobacterium, Faecalibaculum, Lactobacillus和Ligilactobacillus的数量。这些变化与胆汁酸谱的改善相关，表现为细胞毒性胆汁酸和硫酸化胆汁酸的减少以及结合型胆汁酸的增加。从机制上讲，10-HDA抑制了肠道FXR的表达，同时激活了肝脏FXR的表达，从而调节胆汁酸的稳态和代谢功能障碍。此外，10-HDA显著提高了肠道紧密连接蛋白的表达，缓解了HFD引起的MASLD相关的屏障功能障碍。这些发现表明，10-HDA作为一种功能性食品成分，通过调节肠道微生物群、通过FXR信号通路调节胆汁酸代谢以及增强肠道屏障完整性来缓解MASLD。
引言
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一个日益严重的全球健康问题，治疗选择有限（Teng等人，2022年）。近年来，肠道-肝脏轴已成为MASLD进展的关键调节因素（Jennison和Byrne，2020年；Jiao等人，2022年）。肠道微生物群是肠道-肝脏轴的关键调节者（Leung等人，2016年），它们的代谢物（包括胆汁酸、短链脂肪酸和D-氨基酸）在宿主病理生理学中起着重要作用（Zhao等人，2024年），特别是调节宿主的炎症反应（Zhang等人，2026年）。它们还调节胆汁酸的转化过程，包括去结合、脱氢和表异构化（Tripathi等人，2018年）。在MASLD中，肠道菌群失调与胆汁酸谱的改变有关，其特征是疏水性和牛磺酸结合型胆汁酸的比例增加（Jennison和Byrne，2020年），这可能促进肝脏脂质积累和炎症（Puri等人，2018年）。
作为调节胆汁酸合成和循环的关键核受体（Collins等人，2023年），法尼索德X受体（FXR）通过抑制胆汁酸的合成和吸收并促进其排泄来维持胆汁酸的稳态（Gonzalez等人，2016年）。新的证据表明，FXR对MASLD的进展具有双重影响（Wang等人，2024年），即肝脏FXR的缺乏会促进脂质积累（Schmitt等人，2015年），而肠道FXR的调节可能有助于防止饮食引起的代谢功能障碍（Gonzalez等人，2016年）。这使得研究组织特异性的FXR激动剂和拮抗剂成为一种可行的治疗策略。此外，由紧密连接蛋白（如zonula occludens-1、occludin和claudins）维持的肠道屏障也是肠道-肝脏轴的重要组成部分（Neurath等人，2025年），其损伤在MASLD中很常见（Cani等人，2007年）。
生活方式干预，尤其是饮食调整，被认为是MASLD的主要干预措施（Jain等人，2025年）。功能性食品和生物活性膳食化合物作为潜在的预防或治疗剂受到了越来越多的关注（Ma等人，2025年）。例如，维生素E在随机对照试验中显示出保护作用（Sanyal等人，2010年），美国肝脏疾病研究协会建议非酒精性脂肪性肝炎患者使用（Ando和Jou，2021年）。最近的研究报告称，蜂花粉提取物可以通过恢复肠道微生物群及其相关代谢物的平衡来改善与肥胖相关的慢性代谢紊乱（Zhang等人，2023年）。
10-羟基-2-癸酸（10-HDA）是蜂王浆中的一种独特生物活性脂肪酸，具有多种生物活性，如抗糖尿病、护肝和抗炎作用（Yu等人，2023年）。我们之前的研究表明，10-HDA通过激活AMPK信号通路和调节金毛仓鼠的胆固醇代谢来改善MASLD（Yu等人，2025年）。然而，10-HDA如何影响胆汁酸代谢和肠道微生物群以调节肠道-肝脏轴仍不清楚。在这里，我们探讨了10-HDA对金毛仓鼠MASLD的保护作用，重点关注肠道微生物群、胆汁酸代谢物和肠道屏障及其相互作用。这项工作提供了体内证据，支持10-HDA作为MASLD功能性食品干预的潜力。
材料
Silybin、熊去氧胆酸（UDCA）和10-HDA均购自Aladdin Biochemical Technology Co., Ltd.（中国上海）。10-HDA的CAS号为14113-05-4，纯度≥97%。
动物实验和设计
所有动物护理和实验程序均按照《实验动物护理和使用指南》进行，并得到了杭州利福泰生物技术有限公司的机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准号110011231110872825）。北京Vital River
10-HDA调节肠道微生物群的组成和功能
肠道微生物群测序显示NCD组、HFD组和10-HDA组之间存在显著差异。图1A中的Venn分析表明，三个组之间有109个ASVs是共享的。使用Jaccard距离进行的主坐标分析（PCoA）显示组间存在部分分离（图1B），进一步通过PERMANOVA分析得到确认（R2 = 0.266，p = 0.001；999次排列），表明整体群落组成存在显著差异。分散度没有显著差异
讨论
10-HDA因其多种生物活性而受到认可，包括抗炎和护肝作用。我们之前的研究表明，10-HDA通过调节肝脏胆固醇代谢来改善MASLD。由于胆固醇是胆汁酸合成的前体，胆固醇稳态的破坏会严重影响胆汁酸的组成和相关信号通路（Chiang，2013年）。本研究扩展了我们的机制框架，表明10-HDA可以减轻
结论
总体而言，10-HDA治疗与潜在有害菌属（如Desulfovibrio）的数量减少和有益菌（如Bifidobacterium、Faecalibaculum, Lactobacillus和Ligilactobacillus）的数量增加有关。这些微生物变化与胆汁酸谱的改善相一致，表现为细胞毒性初级胆汁酸的减少和结合型二级胆汁酸的增加，同时协调调节了肠道和肝脏的FXR信号通路。此外，10-HDA还增强了
作者贡献声明
胡福亮：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源管理、项目协调、资金获取、概念构思。朱美飞：方法学、数据管理。王康丽：方法学、数据管理。余新宇：撰写 – 原初草稿、数据可视化、验证、研究、正式分析、数据管理。李珊珊：方法学、概念构思。袁斌：方法学、研究。卢园园：资源管理
伦理或批准声明
所有关于动物（包括鱼类）的护理和使用机构和国家指南均得到了遵守。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有可能影响本文工作的已知财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（资助编号32472967）、国家重点研发计划（资助编号2023YFF1103900）、农业部和农村事务部的现代农业产业技术研究系统专项基金（资助编号CARS-44）以及浙江省自然科学基金（资助编号LY23C170001）的支持。
