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这项研究旨在阐明9/11世贸中心救援人员中，创伤后应激障碍(PTSD)与加速性认知损伤(CI)共病的神经生物学机制。研究人员运用机器学习从静息态功能磁共振成像中提取功能脑特征，并结合基因表达图谱分析和结构方程建模，揭示了PTSD共病CI特异的皮质醇诱导神经毒性通路，而p53凋亡通路在PTSD中普遍存在。该研究为PTSD相关CI提供了功能性生物标志物，并提示其在机制层面可能与单纯PTSD存在分歧。
参与9/11世贸中心救援与恢复工作的人员，正值中年便出现了认知损伤，这比通常发现认知损伤的时间提前了数十年。目前，这个群体中认知损伤最一致的风险因素之一是创伤后应激障碍的症状。然而，驱动压力相关神经变化以加速人脑认知衰退的机制级联反应却知之甚少。应激反应通路失调和细胞凋亡相关过程被认为是潜在的共同生物机制。慢性压力会升高稳态负荷，导致长期的糖皮质激素暴露，从而以空间异质性的方式诱导神经毒性，前额叶皮层和海马体尤其脆弱。皮质醇水平升高与认知能力下降和阿尔茨海默病的更大风险有关，也与PTSD有关。另一种解释涉及失调的氧化应激。虽然动物和细胞模型的研究揭示了这些机制，但PTSD与加速性认知衰退之间的生物学联系在人脑中尚未确立。外周组织和模型系统的研究结果依赖于其能直接转化为人脑的假设。目前尚不清楚PTSD中的皮质醇失调、p53驱动的细胞凋亡和认知损伤是否存在机制上的关联，或者它们是否代表了PTSD作为共同上游原因导致的平行结果。
为了填补这一空白，本研究通过机器学习区分了PTSD中的压力和认知效应。研究人员比较了创伤暴露健康对照组、伴有认知损伤的PTSD患者以及不伴有认知损伤的PTSD患者之间的功能神经特征。将学习到的大脑特征与mRNA表达分布进行比较。应用结构方程建模来推断每组特有的机制级联反应。
研究人员招募了71名世贸中心救援人员，根据临床评估分为三组：PTSD不伴CI组、PTSD伴CI组和创伤暴露健康对照组。获取了高分辨率T1加权结构和静息态功能磁共振成像。图像经过预处理、去噪和降维。使用独立成分之间的功能连接性作为特征，训练逻辑回归模型来区分三组。将学习到的权重投影回大脑空间，获得表型特异性大脑特征。使用Spearman's R量化每个特征与mRNA表达图之间的空间梯度相似性，并用结构方程建模来推断潜在的分子通路。分析了168个基因，这些基因来源于人类PTSD转录组学研究、动物PTSD模型，并基于皮质醇诱导的神经毒性和p53细胞凋亡两种假说进行筛选。
功能脑特征：
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模型性能：PTSD+CI与创伤暴露健康对照组比较，准确率为0.73；PTSD+CI与PTSD-CI比较，准确率为0.85；PTSD-CI与创伤暴露健康对照组比较，准确率为0.67。
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特征稳定性：在所有留一法交叉验证折中，特征权重向量高度相关，表明权重模式稳健。映射到独立成分和体素空间后，相关性仍然很高。
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特征相关性：PTSD+CI特征与皮质醇相关基因、β-淀粉样蛋白、抗氧化剂和皮质醇诱导的神经毒性基因相关。PTSDΔCI特征在12/22的显著相关性中得以重复。PTSD-CI特征与p53细胞凋亡基因和PTSD外周研究相关基因相关。
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关键基因：ZNF48、TOMM40和GRIN1的表达分布在PTSD+CI和PTSDΔCI特征中均显示出一致、高度显著的相关性。
p53细胞凋亡基因：
所有队列特征在空间上与p53细胞凋亡基因和PTSD外周研究相关基因相关。PTSD+CI和PTSD-CI共同相关的p53相关基因包括BAX、CYCS、PTEN和TP53。PTSD+CI和PTSDΔCI与AIFM2、PERP、APAF-1、BCL2、SIAH3和ZMAT3持续相关。仅PTSD+CI与BDNF、SLC6A4和FKBP5相关。
糖皮质激素神经毒性基因：
与葡萄糖代谢、GC受体、β-淀粉样蛋白、抗氧化剂和皮质醇诱导的神经毒性相关的基因仅与PTSD+CI相关，其中12/22的显著相关性在PTSDΔCI中重复。经过错误发现率校正，PTSD+CI有42个基因存活，PTSDΔCI有28个，PTSD-CI有2个。经过Bonferroni校正，PTSD+CI有8个基因保持显著，PTSDΔCI有10个，PTSD-CI有1个。ZNF48、TOMM40和GRIN1在PTSD+CI和PTSDΔCI中均通过Bonferroni校正。
通过结构方程模型识别的通路：
结构方程模型为所有特征识别了ROS/JNK/p53细胞凋亡通路，仅针对PTSD+CI和PTSDΔ识别了皮质醇诱导的神经毒性通路。
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皮质醇诱导的神经毒性通路：对PTSD+CI拟合优度极佳，对PTSD-CI拟合度中等。PTSDΔCI的拟合不可靠。
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ROS/JNK/p53通路：对PTSD+CI拟合度中等，对PTSD-CI拟合优度极佳。对PTSDΔCI拟合异常好。
在PTSD+CI中，向CI的添加导致11个连接中的5个从不显著变为显著。PTSD+CI模型中的7个连接在PTSDΔCI模型中重复了6个。两个共享连接在PTSD+CI和PTSD-CI之间定量接近。
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ROS/JNK/p53通路：在PTSD+CI中，向CI的添加导致12个连接中的2个从不显著变为显著。PTSD+CI和PTSD-CI之间有5个连接持续显著，在PTSD+CI中观察到从SOD2到MAPK8到BCL2L1到BAX到CYCS的更强正相关。这些连接在PTSDΔCI模型中重复，关联强度介于PTSD+CI和PTSD-CI之间。
机器学习衍生的大脑特征表明，PTSD-CI主要涉及前额叶-边缘回路，而PTSD+CI主要涉及皮质-纹状体回路。在PTSD-CI特征中，颞极、眶额皮层、右侧额上回、海马旁和杏仁核显示活性改变。在PTSD+CI特征中，不包括皮层下区域，显示PTSD活性改变。岛叶、楔前叶和中央后回在认知损伤研究中显示活性改变。
发展为早期认知损伤的PTSD个体通过调节NMDAR活性，显示出与皮质醇诱导的神经毒性一致的生物标志物模式。皮质醇水平通常在休息期间低于创伤暴露健康对照组，但在创伤暴露和恢复阶段可能高于创伤暴露健康对照组水平。创伤脚本暴露期间PTSD症状的严重程度与这些升高的皮质醇水平相关。代谢假说表明PTSD中GC敏感性改变。为对抗这种超敏反应，观察到FKBP5上调，通过结合构象变化降低GC受体与皮质醇的亲和力。这种调节转变有助于减轻休息期间皮质醇造成的损伤，但可能加剧创伤暴露期间升高的皮质醇水平的影响，导致稳态负荷。此外，降低GC受体亲和力会释放更多循环皮质醇。研究还表明，急性GC给药后PTSD个体出现更大的认知损伤。在失调的皮质醇反应下，过量的循环皮质醇通过皮质醇抑制NMDAR2A（GRIN2A）的神经保护作用损伤神经元。在压力条件下，前额叶皮层中谷氨酸受体NMDAR活性以及海马体、杏仁核和前额叶皮层中的细胞外谷氨酸水平增加。当NMDAR处于激活阶段时，过量的循环皮质醇改变NMDAR功能。PTSD+CI和PTSDΔCI模型支持一个因果通路，将NMDAR功能从双重作用转变为主要是神经毒性。这种转变得到NMDAR2B与葡萄糖摄取增强之间的正相关，以及NMDAR2A与皮质醇激活和NADPH产生之间的负相关的支持。相比之下，PTSD-CI模型显示从谷氨酸释放到NMDAR2A到NMDAR2B的类似正相关，没有与NMDAR2A的负相关以及皮质醇相关过程与NMDAR2B的正相关。在这里，葡萄糖摄取增强可能促进NMDAR2B活性，由葡萄糖转化为谷氨酸促进。所有三个模型都具有从NMDAR2A到NMDAR2B的正相关。另一个方向的这种正相关也是如此，表明NMDAR2A和NMDAR2B之间的相互作用比线性关系更复杂。所有模型都显示了从谷氨酸释放到NMDAR功能的促进通路。然而，皮质醇诱导的神经毒性模型描绘了皮质醇改变谷氨酸能信号的综合因果通路，与PTSD+CI和PTSDΔCI的功能特征一致。然而，PTSD-CI中的两个连接和PTSDΔCI中的两个连接仍然无法用该假说解释。总之，研究结果表明，夸大的皮质醇反应通过将NMDAR功能转向神经毒性来促进兴奋性毒性。这种机制可能导致神经元损伤和PTSD中观察到的加速性认知损伤。
所有组中的ROS/JNK/p53通路表明PTSD中细胞凋亡的激活，涉及促凋亡基因、凋亡激活剂和凋亡启动。这些发现暗示p53相关细胞凋亡是PTSD脑功能的一致特征。TP53连接不显著，可能反映其缺乏特异性，因为它在细胞凋亡以及多个其他细胞过程中起关键作用。PTSD+CI中MAPK8和BAX之间的特定正相关以及SOD2和CYCS之间的负相关与主要重复的细胞凋亡因果通路不一致。与TP53类似，MAPK8对细胞凋亡的冲突效应也可能是由于它参与多个过程。各组之间的主要差异是PTSD+CI中抗氧化剂的参与，可能由皮质醇激活消耗NADPH池解释，NADPH是调节ROS水平和氧化应激的重要抗氧化剂。总之，这些发现表明细胞凋亡在PTSD中被广泛参与，但细胞凋亡信号的严重程度从PTSD-CI到PTSDΔCI再到PTSD+CI逐渐增加。更明显的细胞凋亡级联反应可能导致神经元损伤，从而将PTSD与加速性认知损伤联系起来，而不是代表两种独立情况。
大脑特征与mRNA表达之间的皮层水平相关性进一步验证了加速性认知损伤与皮质醇诱导的神经毒性相关，而p53细胞凋亡是PTSD的更普遍特征。尽管GRIN2B与PTSD+CI之间以及GRIN2A与PTSDΔCI之间的相关性未通过错误发现率校正，但GRIN1是通过Bonferroni校正后与PTSD+CI和PTSDΔCI特征相关的三个基因之一。虽然ZNF48和TOMM40显示出将外周发现与中枢神经系统联系起来的潜力，但GRIN1编码NMDAR所需的亚基，这是皮质醇诱导的神经毒性假说的核心部分。NMDAR参与在结构方程模型和空间相关性分析中与PTSD+CI和PTSDΔCI的收敛暗示了队列中认知损伤特有的兴奋性毒性参与。GC摄取、GC激活、葡萄糖摄取和NADPH产生上调的基因与PTSD+CI和PTSDΔCI特征反相关。这些反相关表明过量的激活皮质醇可能损伤神经元，而NMDAR驱动功能特征。在p53相关基因中，主要细胞凋亡因子的基因与所有PTSD特征相关。此外，抗氧化剂与PTSD+CI特征反相关。总之，这些结果表明所有PTSD相关特征失调，但PTSD相关认知损伤中神经元脆弱性更大。PTSD+CI中抗氧化剂途径的更实质性参与与NADPH耗竭一致，限制抗氧化防御并加剧氧化损伤。
该研究为创伤后应激障碍共病认知损伤的机制理解提供了新的见解。通过整合功能神经成像、基因表达分析和结构方程建模，研究揭示了PTSD共病认知损伤特异的皮质醇诱导神经毒性通路，而p53凋亡通路在PTSD中普遍存在。机器学习衍生的功能脑特征显示，PTSD不伴认知损伤主要涉及前额叶-边缘回路，而PTSD伴认知损伤主要涉及皮质-纹状体回路。发展为早期认知损伤的PTSD个体显示出与皮质醇诱导的神经毒性一致的生物标志物模式，涉及NMDAR功能转变。研究结果表明，夸大的皮质醇反应通过将NMDAR功能转向神经毒性来促进兴奋性毒性。这种机制可能导致神经元损伤和加速性认知损伤。p53细胞凋亡通路在所有组中激活，涉及促凋亡基因和凋亡启动。研究发现从PTSD不伴认知损伤到PTSD伴认知损伤，细胞凋亡信号严重程度逐渐增加。更明显的细胞凋亡级联反应可能将PTSD与加速性认知损伤联系起来。大脑特征与mRNA表达之间的皮层水平相关性验证了加速性认知损伤与皮质醇诱导的神经毒性相关，而p53细胞凋亡是PTSD的更普遍特征。GRIN1是皮质醇诱导神经毒性假说的核心。GC摄取、激活、葡萄糖摄取和NADPH产生上调的基因与特征反相关。p53相关基因中，主要细胞凋亡因子的基因与所有PTSD特征相关。抗氧化剂与PTSD伴认知损伤特征反相关。这些结果表明所有PTSD相关特征失调，但PTSD相关认知损伤中神经元脆弱性更大。抗氧化剂途径的更实质性参与与NADPH耗竭一致，限制抗氧化防御并加剧氧化损伤。该研究为创伤后应激障碍共病认知损伤提供了功能性生物标志物，并提示其在机制层面可能与单纯PTSD存在分歧。
