《npj Biosensing》：A micro-organ based microfluidic biosensor for continuous monitoring of glucose levels in vivo
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为解决当前连续血糖监测(CGM)和人工胰腺系统依赖单一生物分子、无法利用胰腺胰岛等微型器官内源性算法优势的问题，研究人员开展了基于微型器官的生物传感器研究。他们成功开发了一种集成微透析的微流控微电极阵列(μMEA)，在活体大鼠中实现了通过监测胰岛慢电位(SP)频率和振幅来连续反映血糖变化的可行性，为构建更安全、自主的糖尿病闭环治疗系统奠定了基础。
在当今糖尿病治疗领域，尤其是针对胰岛素分泌绝对缺乏的1型糖尿病(T1D)患者，实现精准、自动化、全天候的血糖控制是“人工胰腺”的终极梦想。目前，人工胰腺闭环系统的核心是连续血糖监测(CGM)传感器，它们大多基于葡萄糖氧化酶进行电化学检测。然而，这类传感器存在局限：它们依赖单一生物分子，就像一台只会做简单加减法的计算器，无法理解和整合身体内复杂的生理调节信号。例如，面对即将到来的低血糖风险，或者需要同时考虑其他营养物质（如氨基酸）和激素（如胰高血糖素、生长抑素）的综合影响时，传统的酶传感器就显得“力不从心”，常常需要患者手动干预（如提前预告进餐），并且仍存在诱发严重低血糖的风险。问题的根源在于，身体内天然的血糖调节器——胰腺胰岛，是一个由多种内分泌细胞（β-细胞、α-细胞、δ-细胞等）构成的、协同工作的“微型器官”，其内部复杂的细胞间通讯和反馈环路形成了一个精妙的内源性“算法”，能够综合处理多种输入信号，并输出精确的胰岛素释放指令。那么，能否不依赖复杂的合成算法，而是直接“借用”这个经过数亿年进化优化的天然“生物计算机”作为传感器呢？发表在《npj Biosensing》上的一项开创性研究给出了肯定的答案。研究人员成功开发并验证了一种基于活体胰岛微型器官的微流控生物传感器，首次在活体动物模型中实现了通过监测胰岛电活动来连续追踪血糖变化，为下一代真正自主、安全的智能人工胰腺系统铺平了道路。
为了开展这项研究，作者运用了几个关键技术方法：1. 微流控微电极阵列(μMEA)芯片的构建，将聚二甲基硅氧烷(PDMS)微通道与商业多通道微电极阵列(MEA)集成，用于容纳和记录多个胰岛的电信号。2. 活体微透析技术，通过植入大鼠皮下导管，以恒定流速（1 μl/min）获取组织间液，并将其引导至μMEA芯片。3. 细胞外电生理记录技术，利用MEA系统无创、长时程地记录胰岛细胞产生的场电位，特别是反映β-细胞间耦合程度的慢电位(SP)的频率和振幅。4. 葡萄糖耐量测试和胰岛素激发实验，在麻醉大鼠模型中进行，以动态改变血糖水平。研究中使用的胰岛样本来源于成年C57BL/6J小鼠的分离。
设计离体器官传感器
研究人员首先设计了传感器与活体动物的接口方案。核心是一个体外微流控MEA芯片，其中装载了约40个小鼠胰岛。通过皮下微透析导管，以1 μl/min的流速将大鼠的组织间液连续泵入该芯片，流经胰岛。芯片上的电极则持续记录胰岛的电活动。同时，研究人员定时测量尾静脉血糖和芯片流出液（透析液）的葡萄糖浓度，并对微透析和管路带来的信号延迟进行了精确校准。
离体监测血清葡萄糖及皮下微透析表征
为确保传感器能在生物体液中工作，研究团队先在静态条件下测试了胰岛对人血清和大鼠血清的反应。他们发现，胰岛慢电位的频率和振幅能够敏锐地区分血清中几毫摩尔每升的葡萄糖浓度差异，且变化高度相关，证明了传感器在血清环境中的有效性和区分能力。接着，他们测试了从大鼠皮下微透析获取的透析液。在葡萄糖耐量测试中，与低血糖时期（5.8 mM）的透析液相比，高血糖时期（15 mM）的透析液能显著激发胰岛产生更强的电活动，并清晰展现出胰岛素分泌典型的双相反应模式，表明透析液能有效传递体内的代谢状态信息。
微流控微电极阵列表征及体内葡萄糖浓度监测
为了解决气泡干扰和个体胰岛异质性问题，研究团队优化了芯片设计，采用了一个简单的单通道结构，让多个胰岛共同覆盖10-15个电极，以提供更稳健、更具代表性的群体信号。计算流体力学模拟显示，在1 μl/min的流速下，胰岛所受的剪切力极低，不会对其造成损伤。在活体大鼠实验中，将优化后的μMEA芯片与微透析系统在线连接。结果显示，在腹腔注射葡萄糖引起血糖升高后，胰岛慢电位的频率和振幅也随之同步、显著地增加。当随后注射胰岛素使血糖下降时，电活动也出现了急剧降低，其变化幅度甚至超过了血糖下降的程度。对多个独立实验数据的统计分析表明，慢电位频率与血糖水平（无论是血液还是透析液）呈现高度显著的线性相关，其相关性（Spearman‘s ρ）平均值接近0.9。尽管慢电位振幅也与血糖相关，但频率信号的表现更为稳健和一致。
在结论与讨论部分，研究者强调，这项研究首次在活体模型中验证了基于微型器官的生物传感器用于连续监测关键生理指标（血糖）的可行性。与当前主流的单一酶传感器相比，这种“胰岛芯片”传感器的核心优势在于其“生物智能”：它天然整合了胰岛内α、β、δ等多种细胞间的相互作用和反馈调节，能够处理更广泛的生理信号（如氨基酸、其他激素），并可能重现生理性的反应“滞后”现象，即在血糖下降时反应更敏感，从而在算法层面内建了一道防范低血糖的“安全闸”。此前，研究团队已通过FDA认可的UVA/Padova糖尿病代谢仿真模型证实，整合此类胰岛传感器的人工胰腺系统，在模拟测试中表现优于甚至超越了传统的CGM系统。当然，将微型器官传感器推向临床应用还面临挑战，例如需要持续微透析带来的设备复杂性问题，以及用于传感器的胰岛来源（如人类供体胰岛或干细胞分化来源的β-样细胞）的伦理和供应考量。但本研究无疑为糖尿病治疗，乃至更广泛的利用生物内源性算法开发新型生物传感技术，迈出了坚实而富有启发性的一步。这种“向生命学习”的设计理念，或许将为未来开发真正自主、智能的生物-电子融合系统打开一扇全新的大门。
