综述：运动作为表观遗传调节因子：重塑骨骼肌中的DNA甲基化和基因表达

《Gene Reports》：Exercise as an epigenetic modulator: Remodeling DNA methylation and gene expression in skeletal muscle

运动通过机械和代谢压力调节骨骼肌基因组，DNA甲基化是关键机制，影响线粒体生物合成、氧化代谢等通路及肌肉生长修复。研究总结了不同运动类型对甲基化及基因表达的影响，发现运动诱导DNA低甲基化及转录激活（如PGC-1α、CPT1B等），增强代谢适应和抗炎能力，为肌肉疾病治疗提供新方向。

　　

鲁思·纳利（Ruth Nalli）|森蒂尔·库马尔·埃卢马拉伊（Senthil Kumar Elumalai）|文卡特斯瓦鲁·拉维（Venkateswarlu Raavi）|M·利克希特（M. Likhit）

R. L贾拉帕理疗学院（R. L Jalappa College of Physiotherapy），隶属于斯里德瓦拉杰乌尔斯高等教育与研究学院（Sri Devaraj Urs Academy of Higher Education and Research），塔马卡（Tamaka），科拉尔（Kolar），卡纳塔克邦（Karnataka），邮编563 103，印度

摘要

运动作为一种生物表观遗传开关，将机械性和代谢性应激转化为骨骼肌中的基因组反应。在关键的调控机制中，DNA甲基化已成为决定基因表达的重要因素，对骨骼肌功能产生显著影响。甲基化涉及在CpG位点的胞嘧啶碱基上添加甲基，从而影响多个基因的转录。来自人类和动物模型的最新研究表明，无论是急性训练还是持续性训练都可能改变DNA甲基化。鉴于越来越多的证据及其重要性，我们回顾了有关运动对骨骼肌DNA甲基化和基因表达影响的现有文献，并总结如下：(i) 运动训练的类型和强度；(ii) 在线粒体生物发生、氧化代谢、葡萄糖和脂质代谢、肌肉生长、重塑和记忆、应激反应以及抗氧化防御等途径中由运动激活的基因；(iii) 表观遗传调节因子和转录修饰因子。本综述指出，运动与PGC-1α、PPARδ、TFAM和PDK4等基因的甲基化降低和转录激活相关，从而增强氧化代谢和线粒体生物发生。同时，参与肌生成（MYOD1）、炎症（IL6）和染色质重塑（HDAC4）的基因也发生了表观遗传修饰，这些修饰有利于提高耐力和代谢韧性。总体而言，运动相关的骨骼肌基因甲基化改变了其分子特征，使其更适应能量效率、修复和适应。了解体力活动与甲基化之间的相互作用为通过针对性的运动策略对抗肌肉疾病开辟了有希望的治疗途径。

缩写列表

PPARδ过氧化物酶体增殖激活受体δPGC-1α过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子αNRF核呼吸因子TFAM线粒体转录因子ACOX4I1细胞色素c氧化酶亚基4同型1FABP3脂肪酸结合蛋白-3FASN脂肪酸合成酶ACSL1酰基辅酶A合成酶长链家族成员1

p38MAPK	p38丝裂原活化蛋白激酶
CaMKII	钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II
HIF-1α	缺氧诱导因子-1α

方法

本综述的文献搜索使用了PubMed、Scopus、Web of Science数据库以及Perplexity AI工具。搜索策略包括“运动”、“骨骼肌”、“DNA甲基化”、“运动相关基因”、“运动激活的基因通路”、“PGC-1α”、“急性运动”、“慢性运动”、“表观遗传调节因子和转录修饰因子”等术语。搜索范围限于用英语发表的研究，并且这些研究必须报告相关内容

运动与骨骼肌中的表观遗传学

已知运动可以通过短暂但反复激活运动响应基因来诱导骨骼肌中的多种分子适应性变化。这些分子事件随着时间的积累，促进了定期体育活动的已知生理益处（Egan和Zierath，2013年）。在调节这些适应性过程的表观遗传机制中，DNA甲基化是最被广泛研究和最有影响力的基因活性调节因子之一

运动训练类型及其相关基因

以下部分讨论了与基因及肌肉生理和健康相关的各种运动类型。运动训练及其相关基因的概述见图1。

运动激活的基因通路

运动引起的基因变化涉及多种代谢通路（见表2）。以下部分讨论了关于运动改变的基因通路的研究。

表观遗传调节因子和转录修饰因子

表观遗传酶作为分子转换器，将运动的机械性和代谢性信号转化为稳定的基因调控结果。这些包括DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3A和DNMT3B）、十到十一转座酶（TET1–3）以及组蛋白修饰酶（如组蛋白乙酰转移酶和甲基转移酶），它们在训练期间和之后动态协调骨骼肌染色质的甲基化和乙酰化过程。

运动诱导的信号传导、表观遗传修饰和PGC-1α表达

图2展示了运动调节的信号传导到染色质的机制，通过这一机制基因表达发生变化。运动/体力活动激活了关键的细胞内信号通路，包括AMPK、CaMKII和mTORC1。这些信号通路的激活通过降低DNMT1活性和启动子占据率、促进HDAC4/5的释放以及增强MEF2活性来改变染色质重塑。此外，在PGC-1α启动子区域还发生了TET介导的DNA去甲基化。

因果关系和局限性

人类研究表明，运动后DNA甲基化和基因表达会发生平行变化；然而，因果关系仍不明确，因为大多数证据都是观察性的（Barres等人，2012年；Bajpeyi等人，2017年）。骨骼肌活检在细胞上具有异质性，整个肌肉样本中的甲基化变化可能反映的是细胞类型的特异性反应，而非肌纤维的特异性重塑（Turner等人，2020年；Sailani等人，2019年）。此外，许多研究仅在部分组织中评估了甲基化情况

未来方向

运动是骨骼肌表观遗传学的强大调节因素，但其关键机制和应用仍不清楚。(i) 未来的研究应探讨不同类型、强度和持续时间的有氧运动、抗阻运动、HIIT或组合训练如何影响短期和长期的DNA甲基化和基因表达。(ii) 整合多组学分析（如DNA甲基化、组蛋白修饰、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）可以提供全面的视角

结论

运动与骨骼肌中的广泛而协调的表观遗传重塑相关，调节DNA/组蛋白甲基化和基因表达，以支持代谢、线粒体、抗氧化、血管生成和肌生成适应。在回顾的研究中，关键的代谢和线粒体基因（如PGC-1α (PPARGC1A)、PPARδ、PPARα、PDK4、TFAM、NRF1、NRF2、MEF2A、ADIPOR1、PRKAB1、SLC27A4、GYS1、PDHA1、IDH3A、PFKFB1、PKM、ACSL1、FASN、FABP3和CD36等）表现出相关变化

CRediT作者贡献声明

鲁思·纳利（Ruth Nalli）：撰写初稿、可视化、验证、软件使用、资源管理、项目协调、方法设计、数据分析、概念构建。森蒂尔·库马尔·埃卢马拉伊（Senthil Kumar Elumalai）：撰写与编辑、验证、监督、数据分析、概念构建。文卡特斯瓦鲁·拉维（Venkateswarlu Raavi）：撰写与编辑、撰写初稿、验证、监督、方法设计、数据分析。M·利克希特（M. Likhit）：撰写与编辑

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

本研究已获得印度卡纳塔克邦科拉尔塔马卡的斯里德瓦拉杰乌尔斯高等教育与研究学院（Sri Devaraj Urs Academy of Higher Education and Research，参考编号：SDUAHER/ KLR/R&D/CEC/PG/NF/35/2024-25）的伦理委员会批准。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

作者使用Perplexity AI工具以及PubMed和Google Scholar进行文献搜索，并阅读了相关文章，整理了信息，基于各研究的汇编撰写了手稿。此外，还使用了AI工具来修改段落以提高语言表达的准确性和可读性。

资金

本研究未获得任何资助机构的资金支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者衷心感谢斯里德瓦拉杰乌尔斯高等教育与研究学院（被认定为大学）的支持，该学院位于印度卡纳塔克邦科拉尔，邮编563 103。