《Gene Reports》：SIRT6: From molecular functions to a potential therapeutic target in human disease
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SIRT6作为核酶，通过去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶活性调控基因组稳定性、代谢平衡及免疫应答，在癌症、糖尿病、神经退行性疾病中发挥双重作用，其靶向治疗开发面临家族成员结构相似导致的特异性调节难题，未来需通过分子机制研究优化选择性药物设计。
普拉蒂斯塔·辛格（Pratistha Singh）| 乔蒂尔玛伊（Jyotirmayee）| 萨娜·安萨里（Sana Ansari）| 曼维·班萨尔（Manvi Bansal）| 苏普里娅·巴里克（Supriya Barik）| 马尔凯·维尔玛（Malkhey Verma）
印度北方邦瓦拉纳西班纳拉斯印度教大学科学研究所生物技术学院，邮编221005
摘要
Sirtuin 6（SIRT6）是一种属于sirtuin家族的核酶，因其在维持基因组稳定性、调节代谢和影响衰老过程中的关键作用而广为人知。它作为一种单ADP-核糖转移酶和NAD+依赖的去乙酰化酶，调控着多种细胞功能。SIRT6主要存在于细胞核中，通过组蛋白去乙酰化来改变染色质结构和基因表达。它特异性地作用于组蛋白H3的赖氨酸9位（H3K9Ac）和赖氨酸56位（H3K56Ac）。最新研究表明，SIRT6对与年龄相关的疾病（如代谢综合征、心血管疾病、神经系统疾病和各种类型的癌症）具有积极的预防作用。本文综述了SIRT6在免疫调控中的作用，以及其在癌症、糖尿病、神经保护和肾脏保护方面的相关性。鉴于SIRT6在免疫系统调节和疾病进展中的新兴作用，它成为临床治疗的一个潜在靶点。本文将SIRT6的多种功能整合在一个框架中，并探讨了当前面临的挑战及未来研究方向。此外，通过对SIRT6调控机制的深入理解，可能会开辟出新的靶向治疗途径。同时，也讨论了开发选择性SIRT6调节剂的挑战及临床应用的未来前景，强调了SIRT6作为慢性病和与年龄相关疾病治疗剂的潜力。
引言
Sirtuins（沉默信息调节因子）是一类依赖NAD+的去乙酰化酶和ADP-核糖转移酶，在生物体的生理和病理过程中起着关键的调控作用，涉及肥胖、糖尿病、癌症、衰老、大脑功能和炎症反应等领域（Wu等人，2022年）。第一个被发现的sirtuin被称为SIR2，存在于Saccharomyces cerevisiae中（Michan和Sinclair，2007年）。这些酶在亚细胞定位、底物和生物学功能上存在差异：SIRT1和SIRT2主要存在于细胞核和细胞质中，而SIRT3、SIRT4和SIRT5则位于线粒体中（You和Liang，2023年）。SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中。其中，SIRT1-3具有强烈的去乙酰化活性；相比之下，SIRT4主要作为ADP-核糖转移酶发挥作用，而SIRT5则兼具去乙酰化、去琥珀酰化和去麦洛尼酰化功能（Nasiri等人，2020年）。SIRT6具有广泛的酶活性，包括NAD依赖的去乙酰化和单ADP-核糖转移酶活性，能够作用于乙酰基和长链酰基（Klein和Denu，2020年）。最近发现的SIRT7是一种核定位的NAD+依赖去乙酰化酶，参与维持细胞稳态的多项关键过程（Yi等人，2023年）。尽管SIRT1是研究最深入的sirtuin，但SIRT6最近受到了广泛关注。SIRT6既可作为NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，也可作为ADP-核糖转移酶（Baran等人，2023年）。
研究人员正在寻找一个能够在癌症、糖尿病和神经退行性疾病中共同发挥治疗作用的分子靶点（Singh等人，2019a；Smirnov等人，2023；Singh等人，2025）。在这方面，SIRT6因其对基因组稳定性、代谢、炎症和衰老相关途径的调控作用而成为有前景的靶点。研究表明，SIRT6在衰老、DNA修复、抗氧化防御、长寿、应激反应、癌症、胰岛素抵抗、肥胖和能量代谢等生理和病理过程中都起着重要作用（Jiang等人，2013；Kwon，2026）。由于其多功能性和在不同疾病中的治疗潜力，SIRT6近年来受到了越来越多研究者的关注。本文综述了SIRT6的治疗潜力和药理学意义。
章节摘要
SIRT6在癌症中的作用
SIRT6在癌症中扮演复杂角色：根据细胞环境和癌症类型的不同，它既具有抑制肿瘤的作用，也可能促进肿瘤生长，因此是癌症生物学中的关键因素（Hou等人，2020）。作为肿瘤抑制因子，SIRT6通过稳定染色质、减少糖酵解和调节炎症肿瘤环境来抑制肿瘤发展（Lunt和Vander Heiden，2011；Hou等人，2020）。然而，在某些癌症类型中，它通过促进肿瘤细胞的存活而发挥作用
Sirtuin家族的比较研究
Sirtuins（SIRT1–7）是一类高度保守的NAD+依赖去乙酰化酶，对调节多种细胞过程（如代谢平衡、基因组完整性和衰老）至关重要。尽管具有共同的催化核心，但由于底物特异性、酶活性和亚细胞分布的不同，每种sirtuin的功能各不相同。其中，SIRT6在维持染色质稳定性、调节代谢和控制
由于sirtuins之间的结构相似性较高，选择性有限
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但SIRT-6靶向疗法的成功临床转化仍面临诸多障碍。主要障碍在于sirtuin家族成员（SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7）之间的高度结构相似性，这使得开发高选择性调节剂变得困难。SIRT1和SIRT6的底物特异性有重叠，共同影响染色质完整性和代谢调控
SIRT6作为代谢和疾病的核心调节因子
SIRT6已成为关键的代谢调节因子，可能影响细胞增殖、能量和营养平衡等生物过程，也可能与代谢紊乱和癌症有关。毫无疑问，我们对SIRT6的生物学作用的理解还只是初步的，未来可能会发现更多新的功能。需要进一步研究以明确调节SIRT6活性是否能够提供有效的治疗效果
科学写作中的AI使用
作者在撰写手稿时未使用任何AI工具。
作者贡献声明
普拉蒂斯塔·辛格（Pratistha Singh）：撰写——审稿与编辑。乔蒂尔玛伊（Jyotirmayee）：撰写——审稿与编辑。萨娜·安萨里（Sana Ansari）：撰写——审稿与编辑。曼维·班萨尔（Manvi Bansal）：撰写——审稿与编辑。苏普里娅·巴里克（Supriya Barik）：撰写——审稿与编辑。马尔凯·维尔玛（Malkhey Verma）：撰写——审稿与编辑，指导与概念构思。
资金来源
作者在撰写本综述手稿时未接受任何外部资助。
致谢
MV感谢班纳拉斯印度教大学（Banaras Hindu University）在IOE激励计划下的支持，以及新德里DBT提供的资金支持，用于项目代码BT/PR31156/MED/30/2019的研究工作。PS感谢被任命为IOE RJP-PDF计划的博士后研究员。JM感谢UGC-CSIR颁发的JRF奖学金[学者ID: 23161003219]。SA感谢DST颁发的INSPIRE奖学金[Inspire代码：
