《npj Biomedical Innovations》：Nucleic acid-based therapeutics to restore joint homeostasis in age-related and post-traumatic arthritis
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这篇综述深入探讨了利用核酸疗法（siRNA、miRNA、mRNA）通过纳米平台精准递送，调节骨关节炎（OA）的基因表达，以恢复关节稳态的前沿策略。它系统分析了OA的疾病异质性、遗传复杂性等关键挑战，并展望了RNA疗法作为疾病修饰疗法（DMOAD）的临床转化潜力与前景，为OA的治疗提供了新的希望。
引言：未被满足的临床需求
骨关节炎（OA）是一种复杂的遗传性疾病，累及整个滑膜关节，其特征是关节稳态的失衡，其中分解代谢和炎症过程超过了合成代谢与修复机制。传统的疗法疗效有限，而关节置换手术则存在成本高、需翻修等问题。因此，开发能够恢复关节内稳态的疾病修饰疗法（Disease-Modifying OA Drugs, DMOADs）至关重要。
骨关节炎治疗面临的关键挑战
要实现有效治疗，必须克服多重障碍：
- 1.
疾病的高度异质性：OA曾被简单视为软骨疾病，如今被认定为一种累及软骨、滑膜、半月板、软骨下骨等多种关节组织的复杂、异质性疾病。其病理表现和进展在不同患者、不同关节组织中差异显著，这要求治疗策略需更具针对性和个体化。
- 2.
遗传复杂性：家族聚集性研究、双生子研究和全基因组关联研究（GWAS）均表明遗传因素在OA的发病和进展中扮演重要角色。众多风险位点和表观遗传修饰（如DNA甲基化）共同构成了复杂的遗传背景，使得靶点选择和疗效预测充满挑战。
- 3.
对疾病发病机制理解的空白：尽管对OA病理的许多方面已有了解，但从疾病起始、进展到终末阶段的完整分子轨迹仍不清晰。软骨细胞和滑膜成纤维细胞在应对衰老或损伤时，其维持稳态的能力被打破，导致分解代谢酶（如MMP-13）增多、合成代谢介质和润滑素产生减少，从而启动和推动OA进程。
- 4.
治疗反应的差异性：目前尚无获批的DMOADs，唯一根治性选择是关节置换，但其成功率受患者整体健康状况、术后康复及多种并发症（感染、静脉血栓栓塞、谵妄等）影响，存在变数。这突显了制定个性化治疗方案的必要性。
- 5.
同时靶向合成与分解代谢通路治疗候选物的稀缺：多数现有疗法仅侧重抗炎/抗分解代谢（如皮质类固醇）或促合成代谢（如某些生长因子）中的单一方向。像双醋瑞因（Diacerein）这样声称兼具抗分解和促合成代谢作用的药物，其临床益处也存在争议。OA的核心是分解与合成代谢失衡，因此，同时抑制分解、促进修复的双功能疗法是更理想的策略。
核酸疗法的机遇与优势
相较于传统小分子药物，核酸疗法为OA治疗带来了新的希望：
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精准性与持久性：能够精确调控特定基因的表达，实现长效治疗。
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可逆性与安全性：RNA疗法作用于mRNA，不改变基因组DNA，效应可逆，降低了永久性脱靶风险。
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设计灵活性：可相对快速地设计和合成，以靶向不同的致病基因。
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多功能性：不同类型的核酸分子（siRNA、miRNA、mRNA）可分别用于抑制有害基因、微调基因网络或补充有益蛋白。
不同类型的RNA疗法及其在OA中的潜力
- 1.
siRNA疗法：通过RNA干扰（RNAi）特异性降解靶标mRNA，实现基因沉默。
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靶向Postn：利用p5RHH纳米颗粒递送靶向骨膜蛋白（Periostin, Postn）的siRNA，可通过调节NF-κB-MMP13轴，减轻小鼠创伤后OA模型的关节退变。
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靶向NF-κB：递送靶向NF-κB的siRNA，可缓解关节损伤后的急性疼痛。
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靶向衰老相关基因p16INK4a：使用PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）纳米颗粒递送p16INK4asiRNA至滑膜，可抑制滑膜成纤维细胞释放促炎因子（TNF-α, IL-1β, IL-6），间接保护软骨。
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靶向氧化应激通路：递送靶向NADPH氧化酶亚基p47phox或线粒体蛋白p66shc的siRNA，可减少活性氧（ROS）生成，保护软骨细胞。
- 2.
miRNA疗法：通过调节多个靶基因，在更广泛的网络层面影响细胞功能。
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miR-224-5p：通过G5-AHP或海胆状氧化铈（Ceria）纳米颗粒递送，可同时抑制软骨退变和滑膜炎症，并抵抗氧化应激，协同缓解OA。
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miR-140：通过软骨靶向肽修饰的PLGA纳米颗粒递送，能有效穿透关节软骨，显著减轻软骨退变和滑膜炎。
- 3.
mRNA疗法：指导细胞生产具有治疗作用的蛋白质。
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抗炎蛋白：递送白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）mRNA，可在大鼠颞下颌关节OA模型中改善疼痛、抑制疾病进展。
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促稳态蛋白：递送WNT16 mRNA，可拮抗经典的Wnt3a/β-catenin信号通路，增加润滑素产生，抑制细胞凋亡，维持软骨稳态。
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促合成代谢转录因子：递放runt相关转录因子1（RUNX1）mRNA，可促进软骨合成代谢。
递送平台：成功的关键
核酸分子本身不稳定且难以进入细胞，需要高效的递送系统。纳米平台在其中扮演了核心角色：
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聚合物纳米粒：如PLGA，可提供缓释，延长作用时间。已获批的OA止痛药Zilretta?即是PLGA微球。
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脂质纳米粒：在COVID-19 mRNA疫苗中成功应用，展示了其递送潜力，但需解决关节内递送和免疫原性问题。
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肽基纳米粒：如p5RHH平台，具有良好的生物安全性、胞质递送效率和关节外靶向能力，已被用于多种siRNA/mRNA的OA治疗研究。
这些递送系统不仅保护核酸免受降解，还能通过尺寸优化、PEG化（聚乙二醇化）、添加靶向配体（如软骨靶向肽）等策略，提高在关节内的滞留时间和细胞摄取效率。例如，图1生动展示了RNA纳米疗法如何将病变关节（左）转变为更健康的关节（右）。
从临床前走向临床：亟待跨越的鸿沟
尽管前景广阔，但RNA纳米疗法在OA中的临床转化仍面临严峻挑战：
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免疫原性：RNA分子和纳米载体可能被固有免疫系统识别，在已发炎的关节中引发或加重炎症反应。
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快速清除与关节内滞留时间短：关节内注射的药物易被滑液代谢和淋巴系统清除，需要反复给药，增加了感染风险和患者负担。
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患者异质性：OA的高度异质性意味着单一靶点疗法可能只对部分患者有效，需要精确的分层和个性化治疗。
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高昂的生产成本：临床级RNA合成和纳米颗粒制造工艺复杂、成本高，且通常需要冷链运输。
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监管障碍：针对OA等慢性疾病的RNA纳米疗法，其审批路径和评价标准（如长期安全性、疗效生物标志物）尚未完全建立。
临床展望与结论
综上所述，基于核酸的疗法为治疗年龄相关性和创伤后OA提供了极具前景的新范式。通过siRNA、miRNA和mRNA的精准调控，并结合先进的纳米递送技术，有望同时干预分解与合成代谢通路，真正实现关节稳态的恢复和疾病修饰。未来，克服免疫原性、延长疗效、降低成本和建立针对性监管框架，将是推动这些创新疗法从实验室走向临床、最终改善OA患者生活质量的关键。随着研究的深入和技术的进步，RNA疗法有望成为未来OA综合管理的重要支柱。
