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肿瘤微环境中，神经活性配体-受体通路如何调控免疫应答尚不清楚。为解决此问题，研究人员对肺腺癌（LUAD）进行了多组学分析。研究发现，转录因子DLX2是关键的神经活性相关基因，在肿瘤中特异性上调并与不良预后相关。单细胞和空间分析显示，DLX2主要在树突状细胞（DC）中表达，定义了其免疫耐受和功能耗竭的表型。DLX2+DC通过CTLA4-CD80/CD86、PD-1-PD-L1等抑制性网络促进Treg和耗竭T细胞，是免疫抑制的时空枢纽。该研究揭示了神经信号驱动免疫逃避的新机制，为肺腺癌的免疫治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。
肺癌，特别是肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD），至今仍是全球范围内最具威胁性的恶性肿瘤之一。尽管以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1阻断剂）为代表的免疫疗法改变了部分患者的命运，但仍有大量患者无法从中受益。这背后的核心谜题之一在于肿瘤细胞具有强大的免疫逃逸能力，它们能够塑造一个对免疫系统不友好的局部环境，即“免疫抑制性肿瘤微环境”。在这个复杂的微环境中，各类免疫细胞扮演着不同角色，其中树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）作为抗原呈递的“指挥官”，本应激活抗肿瘤免疫应答，但在肿瘤的影响下，它们有时会“叛变”，转而促进免疫耐受。近年来，一个有趣但研究尚浅的领域浮出水面：神经系统与免疫系统之间通过神经活性配体-受体信号通路进行的对话，是否也在肿瘤免疫调控中扮演关键角色？特别是，这种“神经免疫”对话如何影响肺腺癌的进展和免疫逃逸，仍然模糊不清。这就引出了一个亟待探索的问题：是否存在关键的神经活性相关分子，能够重编程树突状细胞的功能，从而成为塑造整个免疫抑制微环境的“总开关”？为了解答这一问题，一项发表在《Hormones》期刊上的研究应运而生，其研究团队通过整合多组学数据，试图揭开这层神秘面纱。
为了系统性地回答上述问题，研究人员运用了一系列前沿的生物信息学与实验技术。他们整合了多个大型转录组学队列，包括癌症基因组图谱（TCGA）的肺腺癌数据、基因型-组织表达（GTEx）项目的正常肺组织数据，以及泛癌症分析资源。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，他们解析了涵盖肺腺癌不同进展阶段的细胞图谱，并特别聚焦于树突状细胞亚型的分析。研究还运用了pySCENIC算法进行转录调控网络（regulon）推断，利用CellPhoneDB等工具进行配体-受体相互作用建模，并采用了Visium空间转录组学技术来解析不同细胞类型在肿瘤组织中的空间定位关系。
研究结果
DLX2是肺腺癌中关键的神经活性相关预后因子
通过对神经活性配体相关基因的筛选，转录因子DLX2（Distal-less homeobox 2）脱颖而出。分析显示，DLX2在肺腺癌肿瘤组织中表现出显著的肿瘤特异性上调。其高表达与患者不良的总生存期、无进展生存期、疾病特异性生存期和无病生存期均呈现强相关。这种预后不良的效应在多种癌症类型中具有一致性。进一步的通路分析表明，DLX2的表达与细胞周期、染色质重塑和代谢相关通路的激活密切相关。
DLX2高表达与免疫抑制性微环境特征相关
研究者发现，DLX2的高表达伴随着肿瘤免疫微环境的显著重塑，其特征是向免疫抑制状态转变。具体表现为：调节性T细胞（Tregs）、耗竭T细胞（exhausted T cells）和M2型巨噬细胞（M2 macrophages）的富集，同时具有细胞毒性的CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞则显著减少。这提示DLX2可能与建立一个不利于抗肿瘤免疫的微环境有关。
单细胞水平揭示DLX2定义了一类功能失调的树突状细胞
为了探究DLX2的具体细胞来源和功能，研究团队进行了单细胞RNA测序分析。结果清楚地表明，DLX2主要在树突状细胞中表达，而非其他免疫细胞或肿瘤细胞。在树突状细胞内部，DLX2的表达定义了一种独特且功能失调的细胞状态。这种DLX2+树突状细胞表现出“耐受性”和“过度激活”的双重特征，其基因特征由NF-κB/TNF信号驱动的耗竭相关基因标记，并且其转录调控网络（regulon）活性被ATF3、FOSL2、FOSB和ZMIZ1等转录因子主导。这表明DLX2并非简单的标记分子，而是直接参与了塑造树突状细胞免疫抑制功能的转录程序。
DLX2+树突状细胞通过抑制性网络与免疫抑制细胞交流
基于配体-受体相互作用的细胞通讯分析进一步揭示了DLX2+树突状细胞如何发挥其免疫抑制作用。分析显示，这类树突状细胞与调节性T细胞（Tregs）和耗竭T细胞（Tex）之间的通讯显著增强。这种增强的交流是通过一系列关键的抑制性免疫检查点通路实现的，包括CTLA4–CD80/CD86、PD-1–PD-L1、LGALS9–HAVCR2以及TGF-β（转化生长因子-β）通路。与此同时，DLX2+树突状细胞与效应淋巴细胞（如活化的CD8+T细胞）的相互作用则减少。这从细胞间对话的角度解释了为何DLX2高表达的微环境中，抗肿瘤免疫反应会受到压制。
空间转录组学定位免疫抑制微环境枢纽
为了在真实的组织架构中验证上述发现，研究者利用了Visium空间转录组学技术。空间分析结果提供了更具说服力的证据：DLX2+树突状细胞并非随机分布，它们倾向于富集在特定的肿瘤区域。这些区域是缺氧且富含TGF-β的生态位（niche），并且与调节性T细胞和耗竭T细胞群体在空间上共定位。这一发现至关重要，它表明DLX2+树突状细胞不仅仅是免疫抑制的参与者，更是这种抑制性微环境在空间上和功能上的组织“枢纽”，它们与周围的抑制性免疫细胞共同形成了一个局部的免疫豁免区域。
研究结论与意义
综上所述，这项研究系统性地鉴定出DLX2是肺腺癌中一个潜在的、与神经免疫相关的驱动因子，它主导了树突状细胞介导的免疫耐受。DLX2定义了一种功能失调的树突状细胞表型，这种细胞通过激活特定的转录程序（如ATF3等），表现出耐受和耗竭特征。在功能上，DLX2+树突状细胞通过增强与调节性T细胞、耗竭T细胞的抑制性信号交流（如CTLA4、PD-1、TGF-β通路），同时削弱与效应淋巴细胞的联系，主动地促进了T细胞耗竭和巨噬细胞向M2型极化。在空间上，它们聚集于缺氧和TGF-β富集的区域，与免疫抑制细胞为邻，共同构建了一个局部的免疫抑制堡垒。
这项研究的核心意义在于建立了神经活性配体信号与肿瘤免疫逃逸之间的新机制联系。它将一个以往在神经发育中重要的转录因子DLX2，置于了癌症免疫调控的核心位置，揭示了肿瘤可能劫持神经相关信号来“腐蚀”免疫系统的另一种方式。从转化医学的角度看，该研究具有双重价值：首先，DLX2及其定义的树突状细胞状态可以作为预测肺腺癌患者预后和免疫治疗应答的新型生物标志物；其次，DLX2本身或其下游通路成为了极具潜力的治疗靶点。未来，针对DLX2或其调控网络进行干预，有望“重编程”肿瘤内的树突状细胞，将其从免疫抑制的“叛徒”扭转回免疫激活的“指挥官”，从而重塑抗肿瘤免疫力，为克服当前免疫治疗的耐药性提供了全新的思路和方向。
