编辑推荐：
本文系统回顾了昌迪普拉病毒（一种主要在印度儿童中引起严重急性脑炎的病原体）研究中使用的动物模型。文章重点阐述了，尽管大型家畜和实验动物在感染后可发生血清学转换，但以幼年小鼠为代表的鼠类模型，因其不成熟的血脑屏障（BBB）和类似人类的年龄依赖性易感性，已成为研究CHPV神经嗜性、致病机制、免疫反应，以及评估候选疫苗（如基于G蛋白的重组疫苗、灭活疫苗）和潜在疗法（如小干扰RNA、米诺环素、法匹拉韦）不可或缺的临床前工具，并指出了现有模型的局限性和未来研究方向。
背景
昌迪普拉病毒（CHPV）属于弹状病毒科，是一种由白蛉等媒介传播的神经嗜性病毒，自1965年在印度首次被报道以来，已引发多起主要在儿童中流行的急性脑炎综合征（AES）疫情，致死率最高可达79%。尽管其公共卫生影响重大，但目前尚无针对CHPV的特异性抗病毒药物或获批疫苗，这使得建立合适的实验动物模型来研究其致病机制、评估候选疗法变得至关重要。
实验室小鼠
小鼠模型，特别是新生和幼年小鼠，已成为研究CHPV的主要平台，其不成熟的血脑屏障模拟了人类儿童对CHPV的年龄依赖性易感性。
- •
感染途径与易感性
研究表明，CHPV感染的症状取决于小鼠的年龄和接种途径。新生和幼年小鼠可通过足垫、腹腔、静脉、皮下和肌肉注射等多种外周途径感染，并表现出神经系统症状。而成年小鼠通常对经外周接种的病毒不表现临床症状，只有通过颅内接种才能建立致死性感染模型。这种差异主要归因于血脑屏障的成熟度，成年动物成熟的BBB可有效阻止病毒进入中枢神经系统。
- •
神经侵袭与致病机制
CHPV经血液传播后，会破坏血脑屏障的完整性。其机制涉及通过激活内皮细胞相关金属蛋白酶，降解细胞外基质、紧密连接蛋白和维持细胞连接的表面受体，从而削弱BBB的完整性，为病毒进入中枢神经系统（CNS）打开通道。一旦进入CNS，病毒表现出显著的神经元嗜性，并通过跨突触的方式在神经通路中扩散。感染可导致小胶质细胞、星形胶质细胞和周细胞的激活，引发强烈的神经炎症反应，其特征包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）和活性氧（ROS）水平升高，最终通过钙信号介导的氧化应激等途径诱导神经元凋亡。
- •
免疫应答
在易感的幼年小鼠中，CHPV感染可导致快速的病毒入侵中枢神经系统，通常在感染后72小时达到病毒滴度峰值，并在72-96小时内死亡。宿主的免疫反应表现为早期的先天免疫激活，TNF-α水平在感染后24小时迅速升高。虽然可检测到病毒特异性IgM抗体，但在致命性感染过程中通常无法产生保护性的病毒特异性IgG抗体。研究表明，CHPV感染可激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，并诱导产生病毒特异性的CD4+调节性T细胞，这可能对调节过度的免疫反应具有意义。
- •
疗法与疫苗的临床前评估
小鼠模型是评估潜在治疗和预防手段的关键平台。在治疗方面，靶向病毒P基因的小干扰RNA（siRNA）疗法、具有抗炎和抗氧化特性的米诺环素，以及广谱抗病毒药物法匹拉韦，均在CHPV感染的小鼠模型中显示出一定的疗效，能够延缓死亡、降低病毒载量或延长生存期。在疫苗研发方面，基于病毒糖蛋白（G蛋白）的重组疫苗和基于Vero细胞的灭活疫苗候选株，均能在小鼠体内诱导出高水平的中和抗体和细胞免疫反应，并在随后的病毒攻击中提供显著保护。一项研究还表明，将CHPV重组G蛋白疫苗与市售的白喉-百日咳-破伤风（DPT）联合疫苗共同接种，能够产生协同免疫增强效应。
其他动物模型
与小鼠模型相比，对其他动物物种的实验研究非常有限。早期研究评估了多种家畜和实验动物对CHPV的易感性。结果显示，小马、阉牛、山羊等大型动物在病毒感染后，部分个体可产生舌部等处的浅表溃疡性病变，并能从病灶中分离到高滴度病毒（高达108.1TCID50/g）。而猪、绵羊、豚鼠、仓鼠和兔子等其他物种，尽管在感染后大多不表现明显临床症状，但普遍能检测到血清中和抗体阳转，表明发生了亚临床感染。新生仓鼠对腹腔和颅内接种的病毒高度敏感，会迅速死亡，但成年仓鼠则表现出抵抗力。总体而言，除小鼠和少数大型动物外，大部分被测试物种无法稳定地重现人类CHPV感染所见的急性神经系统疾病，这限制了它们作为实验模型的应用价值。
结论与未来方向
小鼠模型，特别是幼年小鼠，对推动CHPV的致病机理研究、免疫应答解析以及抗病毒药物和疫苗的临床前评估起到了不可或缺的作用。然而，现有模型也存在局限性，例如成年小鼠通常需要颅内接种才能建立致死模型，这可能无法完全模拟病毒在人体内的自然感染和传播过程。此外，对于CHPV神经侵袭的具体分子途径、不同细胞类型在感染中的作用，以及免疫病理损伤的精确调控机制，仍需更深入的研究。未来，除了继续优化和开发能更好模拟自然感染过程的小鼠模型外，也应系统地探索和评估其他物种（如非人灵长类动物）在CHPV研究中的潜力，以更全面地理解病毒的宿主范围、传播动力学和致病多样性，从而为开发更有效的广谱治疗和预防策略提供支持。
